【導讀】前列腺癌（PCa）是泌尿系統中常見的惡性腫瘤，仍是男性中最常見的癌癥。

4月18日，鄭州大學第一附屬醫院與上海交通大學研究團隊合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“YTHDF1/RNF7/p27 axis promotes prostate cancer progression”，本研究中，研究人員表明參與 N6-甲基腺苷（m6A）修飾信號通路的讀取蛋白之一 YTHDF1 在前列腺癌（PCa）癌組織和細胞中高表達，這與不良的臨床結果相關。本研究揭示，YTHDF1 敲低通過蛋白酶體降解信號降低 p27 蛋白穩定性，從而抑制腫瘤細胞增殖、遷移和異種移植瘤形成。候選 p27 目標 E3 泛素連接酶篩選確定 RNF7 是 YTHDF1 的直接下游靶點，且依賴于 m6A。此外，研究人員提供了證據表明 YTHDF1 或 RNF7 耗竭通過增加細胞凋亡使腫瘤細胞對化療藥物順鉑敏感。本研究結果表明，NEDD8 泛素樣修飾抑制劑 MLN4924 在體外和體內均能有效抑制前列腺癌進展。本研究強調了 YTHDF1/RNF7/p27 軸在前列腺癌中的關鍵作用，表明其有可能成為新的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

研究背景

01

前列腺癌（PCa）是泌尿系統中常見的惡性腫瘤，據最新的癌癥統計數據，它仍是男性中最常見的腫瘤。前列腺癌單獨占新診斷病例的五分之一，前列腺癌的死亡率在男性腫瘤中也位居第二。年齡較大、基因突變、飲食和炎癥是前列腺癌發病的重要因素。此前有報告稱，由于飲食習慣以植物為主，前列腺癌在東方國家較為罕見。然而，根據 2000 年至 2011 年中國癌癥統計數據，隨著我國生活水平的提高、環境污染的加劇以及飲食結構的逐漸西化，前列腺癌的發病率和死亡率也顯著上升。

RNF7 可作為前列腺癌的潛在治療靶點

02

為了探究抑制 RNF7 是否具有與 YTHDF1 相似的臨床應用潛力，研究人員使用了小分子抑制劑MLN4924，，通過阻斷蛋白擬素化來使 RNF7 失活。研究人員發現 MLN4924 顯著降低了腫瘤細胞的活力。與之前的結果一致，向腫瘤細胞中添加 MLN4924 顯著抑制了腫瘤細胞的增殖，并以濃度和時間梯度依賴的方式增強了 p27 蛋白的穩定性，但對轉錄本沒有影響，且這種增強作用依賴于泛素化。此外，MLN4924 與順鉑（DDP）聯合治療顯著增加了細胞凋亡。另外，異種移植瘤形成實驗驗證了 MLN4924 給藥抑制了腫瘤生長，并增強了腫瘤細胞對 DDP 的敏感性，這從增加的 p27 和 CC3 陽性以及減少的 Ki67 免疫組化染色比例得到了證實，無論是否接受 DDP 治療。總之，上述數據表明，擬素化抑制劑 MLN4924 未來有望進一步開發用于治療前列腺癌患者。

擬素化抑制劑MLN4924抑制了腫瘤生長

結論

03

這些結果表明，靶向 YTHDF1 可能會將前列腺癌從“免疫冷”腫瘤轉變為“免疫熱”腫瘤，從而提高對免疫檢查點阻斷療法的敏感性。總之，本研究結果強調了 YTHDF1 在前列腺癌進展中的關鍵作用，并表明其可能成為未來臨床干預的治療靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07648-3#Sec19

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