撰文 | 咸姐

肥胖已成為全球范圍內(nèi)的重大健康問(wèn)題，其發(fā)病率不斷攀升，對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。肥胖的形成和發(fā)展受到多種因素的共同影響，其中飲食因素，尤其是高熱量食物的過(guò)度攝入，被認(rèn)為是關(guān)鍵因素之一。高熱量食物通常富含脂肪和糖分，這類(lèi)食物不僅能夠滿(mǎn)足基本的能量需求，還能激活大腦中的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，給人帶來(lái)愉悅感，從而促使人們過(guò)度進(jìn)食。這種過(guò)度進(jìn)食行為不僅會(huì)導(dǎo)致能量攝入過(guò)剩，還可能引發(fā)一系列代謝紊亂，進(jìn)一步加劇肥胖的發(fā)展【1】。在動(dòng)物和人類(lèi)中，長(zhǎng)期攝入高脂飲食（HFD）會(huì)顯著影響進(jìn)食行為，尤其是那些由食物的愉悅（即享樂(lè)）特性所驅(qū)動(dòng)的行為。享樂(lè)性進(jìn)食是指?jìng)€(gè)體為了獲得食物帶來(lái)的愉悅感而進(jìn)食，而不僅僅是滿(mǎn)足生理上的饑餓需求。這種進(jìn)食行為與大腦中的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)密切相關(guān)，特別是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和伏隔核（NAc）之間的多巴胺系統(tǒng)。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它在調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的動(dòng)機(jī)方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)個(gè)體期待食物或液體獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，VTA中的多巴胺神經(jīng)元會(huì)被激活，進(jìn)而促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向行為，如尋找和獲取食物。然而，長(zhǎng)期暴露于HFD已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致小鼠和人類(lèi)的多巴胺活性降低，這可能會(huì)損害與獎(jiǎng)賞相關(guān)的神經(jīng)過(guò)程，從而促進(jìn)肥胖的發(fā)生【2,3】。然而，目前對(duì)于長(zhǎng)期HFD對(duì)伏隔核到腹側(cè)被蓋區(qū)（NAc→VTA）的抑制性投射的影響尚不清楚。伏隔核通過(guò)GABA能輸入影響VTA中的多巴胺神經(jīng)元，而光遺傳學(xué)研究表明，刺激伏隔核側(cè)核（NAcLat）到VTA的神經(jīng)通路可誘導(dǎo)獎(jiǎng)賞相關(guān)行為【4,5】，但其與享樂(lè)性進(jìn)食行為的關(guān)系及在肥胖中的作用尚未明確。

近日，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的Stephan Lammel團(tuán)隊(duì)在Nature上在線發(fā)表題為Changes in neurotensin signalling drive hedonic devaluation in obesity的文章，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期HFD的小鼠在無(wú)需努力即可獲取食物時(shí)，對(duì)高熱量食物的興趣降低，這種享樂(lè)性進(jìn)食行為的減少與神經(jīng)降壓素（neurotensin，NTS）信號(hào)通路的改變密切相關(guān)。研究證實(shí)NAcLat→VTA的神經(jīng)通路在正常飲食小鼠中與享樂(lè)性進(jìn)食行為相關(guān)，但在高脂飲食小鼠中，這種行為與神經(jīng)活動(dòng)脫耦，且NST的表達(dá)和釋放減少。通過(guò)增強(qiáng)NTS信號(hào)通路，可以改善飲食誘導(dǎo)的肥胖，包括體重增加和享樂(lè)性進(jìn)食行為的正常化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了享樂(lè)性食物價(jià)值降低與肥胖之間的神經(jīng)回路機(jī)制，為肥胖的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

為了研究慢性HFD對(duì)享樂(lè)性進(jìn)食行為的影響，本文研究人員以C57Bl/6小鼠為模型，通過(guò)長(zhǎng)期喂食HFD，模擬人類(lèi)肥胖的飲食模式，觀察小鼠的體重變化、進(jìn)食行為以及神經(jīng)生物學(xué)改變。研究結(jié)果顯示，盡管這些小鼠在籠子里始終偏愛(ài)高脂飼料而非標(biāo)準(zhǔn)飼料，但在急性進(jìn)食實(shí)驗(yàn)中，它們卻表現(xiàn)出對(duì)高熱量食物（果凍、巧克力、花生醬等）的攝取動(dòng)機(jī)降低，即使獲取食物無(wú)需付出任何努力。

為了探索上述現(xiàn)象的機(jī)制，研究人員首先研究了慢性HFD對(duì)攝食行為期間NAcLat→VTA活性的影響，他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)，將光敏感蛋白（ChR2）特異性表達(dá)在NAcLat到VTA的神經(jīng)元中，并通過(guò)光纖記錄這些神經(jīng)元在進(jìn)食行為中的活動(dòng)。結(jié)果顯示，在常規(guī)飲食（REG）小鼠中，NAcLat→VTA通路的神經(jīng)元在進(jìn)食高熱量食物時(shí)表現(xiàn)出高活動(dòng)性，而在長(zhǎng)期高脂飲食小鼠中，這些神經(jīng)元的活動(dòng)顯著降低，且與享樂(lè)性進(jìn)食行為脫耦。這些結(jié)果表明NAcLat→VTA細(xì)胞活性的增加與享樂(lè)性進(jìn)食有關(guān)，但慢性HFD破壞了這種關(guān)系。

那么NAcLat→VTA通路活性的增加是否足以誘導(dǎo)攝食行為呢？研究人員將ChR2特異性表達(dá)在NAcLat神經(jīng)元中，并在VTA上方植入光纖，以實(shí)現(xiàn)對(duì)NAcLat→VTA通路的精確刺激。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在REG小鼠中，光遺傳學(xué)刺激NAcLat→VTA通路顯著增加了對(duì)高熱量食物的攝取，但對(duì)低熱量食物（如普通飼料）或水的攝取無(wú)影響；而在長(zhǎng)期HFD小鼠中，這種光刺激對(duì)享樂(lè)性進(jìn)食行為的促進(jìn)作用消失，即使在食物剝奪24小時(shí)后，刺激效果仍未恢復(fù)。然而，當(dāng)長(zhǎng)期HFD小鼠恢復(fù)到常規(guī)飲食后，光刺激誘導(dǎo)的享樂(lè)性進(jìn)食行為逐漸恢復(fù)正常。這些發(fā)現(xiàn)表明，飲食狀態(tài)對(duì)NAcLat→VTA通路的活性及其對(duì)享樂(lè)性進(jìn)食行為的調(diào)控具有顯著影響，且這種影響是可逆的。

進(jìn)一步地，研究人員對(duì)NAcLat→VTA細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序，以研究慢性HFD引發(fā)的細(xì)胞和分子適應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與REG小鼠相比，長(zhǎng)期HFD小鼠的NAcLat→VTA神經(jīng)元中神經(jīng)降壓素基因（Nts）表達(dá)下調(diào)。通過(guò)熒光傳感器檢測(cè)神經(jīng)降壓素的釋放則發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期HFD小鼠在光遺傳學(xué)刺激下，VTA中神經(jīng)降壓素（NTS）的釋放減少。這些結(jié)果表明，HFD可以降低NTS在NAcLat→VTA通路中的表達(dá)和釋放。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，NTS在NAcLat到VTA的神經(jīng)通路中對(duì)于調(diào)節(jié)享樂(lè)性進(jìn)食行為是必不可少的，而長(zhǎng)期HFD通過(guò)降低NAcLat到VTA通路中NTS的釋放，減少了對(duì)VTA多巴胺神經(jīng)元的興奮性調(diào)節(jié)，從而影響了享樂(lè)性進(jìn)食行為。值得一提的是，長(zhǎng)期HFD主要通過(guò)突觸前機(jī)制影響NTS信號(hào)通路，而突觸后機(jī)制（如多巴胺神經(jīng)元的內(nèi)在特性或NTS受體功能）并未發(fā)生顯著變化。

最后，研究人員將NTS過(guò)表達(dá)病毒（AAV-NTS-OE）注射到NAcLat區(qū)域，同時(shí)將Cre重組酶病毒（RG-EIAV-Cre）注射到VTA，以確保NTS僅在投射到VTA的NAcLat神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)，從而增強(qiáng)NAcLat→VTA通路中的NTS信號(hào)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與注射對(duì)照病毒的小鼠相比，NTS過(guò)表達(dá)小鼠在HFD條件下表現(xiàn)出顯著增加的享樂(lè)性進(jìn)食行為，例如在急性進(jìn)食實(shí)驗(yàn)中消耗更多的高熱量食物（如果凍）。此外，NTS過(guò)表達(dá)小鼠在HFD誘導(dǎo)的體重增加方面也表現(xiàn)出顯著的減輕，且這種效應(yīng)在恢復(fù)正常飲食后仍然持續(xù)。這些結(jié)果表明，NTS在NAcLat→VTA通路中的選擇性過(guò)表達(dá)可以增強(qiáng)NTS信號(hào)，使飲食引起的肥胖的多個(gè)方面正常化，包括體重增加、享樂(lè)性進(jìn)食行為和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。

綜上所述，本研究證明了長(zhǎng)期HFD通過(guò)改變NAcLat→VTA通路中的NTS信號(hào)通路，導(dǎo)致享樂(lè)性進(jìn)食行為的降低，進(jìn)而影響肥胖的發(fā)展，揭示了NTS調(diào)節(jié)享樂(lè)性進(jìn)食的神經(jīng)回路機(jī)制，并展示了NTS信號(hào)通路的破壞如何導(dǎo)致對(duì)高熱量食物的異常消耗行為。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了對(duì)肥胖神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的理解，還為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。鑒于這些食物在推動(dòng)肥胖流行中的作用，靶向NAcLat→VTA通路中的NTS信號(hào)通路可能是一種有前景的策略，可以在不干擾其他必要的NTS介導(dǎo)功能的情況下調(diào)節(jié)食物攝入并支持健康的體重維持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08748-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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