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環境溫度挑戰會觸發大腦協調自主神經和行為反應，以維持最佳體溫。然而，目前尚不清楚溫度信息是如何在大腦中精確存儲和提取的，也不清楚它是如何轉化為生理反應的。

基于此，2025年4月23日，都柏林圣三一大學Tomás J. Ryan研究團隊在Nature雜志發表了“Cold memories control whole-body thermoregulatory responses”揭示了寒冷記憶主導全身的體溫調節反應。

作者通過結合體溫調節的經典條件反射（巴甫洛夫條件反射）、記憶痕跡標記技術、光遺傳學和化學遺傳學讓小鼠將某一特定環境與特定溫度聯系起來。發現如果小鼠被重新置于之前經歷過4°C寒冷挑戰的環境中，無論實際環境溫度如何，它們都會提高代謝率。此外，作者還發現當小鼠暴露在寒冷環境中時，下丘腦活動增強，并且在回憶寒冷記憶時，海馬和下丘腦之間會形成一個特定的神經網絡。無論是自然提取還是人工重新激活海馬中的冷敏感記憶痕跡都能模擬在寒冷挑戰期間觀察到的生理反應。這些神經元群體對于寒冷記憶的提取是必要的。這些研究結果表明，寒冷記憶的提取會引起全身的自主神經和行為反應，使小鼠能夠維持體溫穩態。

圖一 情境性寒冷記憶提高代謝率和產熱基因表達

小鼠在21°C（情境A）和4°C（情境B）環境下進行訓練。通過測量氧氣消耗、二氧化碳產量及活動量等指標來評估代謝率變化。在4°C環境中，小鼠的代謝率顯著增加，表現為更高的氧氣消耗、能量支出以及活動量。當小鼠被重新置于之前經歷4°C寒冷挑戰的情境B中時，即使實際環境溫度為21°C，它們的代謝率仍然增加。這表明小鼠能夠將特定環境與溫度信息關聯起來，這種現象是由情境線索而非新奇性引起的。排除了新奇性和一般性壓力反應對代謝率的影響，例如暴露于捕食者氣味并未導致代謝率增加。實驗還證實了冷記憶的回憶而非長期寒冷暴露的效果或一般的壓力反應引起了代謝率的增加。研究顯示，在冷記憶召回期間，BAT中的多個產熱基因（如UCP1、Cpt1a、Cact、Atgl和Hsl）也會上調。這些基因的上調有助于非顫抖性產熱，是小鼠適應寒冷環境的關鍵機制之一。冷記憶不僅能夠提高全身代謝率，還能引起回避行為。小鼠可以通過形成冷記憶來調控全身的體溫調節反應，這些記憶使得它們能夠在回憶起寒冷環境時調整自身的代謝率和行為以應對寒冷?？傊撗芯拷沂玖诵∈罂梢曰诶溆洃浾{整其生理反應，從而更好地適應不同的溫度環境。

圖二 情境性寒冷記憶在海馬和下丘腦中被編碼和提取

為了識別與寒冷記憶編碼和提取相關的神經活動模式，檢測了多個腦區的FOS表達。作者比較了BL1（基線第1天）、CL1（寒冷第1天）和T1（測試第1天）期間的FOS活性，以確定在特定條件下哪些區域處于活躍狀態。為了實現對海馬和下丘腦各區域的自動化FOS檢測，所有大腦樣本均通過一個自動化的全腦計數流程進行分析。結果顯示，在三種條件下，齒狀回（DG）中的FOS+細胞數量沒有顯著差異。然而，與BL1相比，在CL1和T1時，CA3和CA1亞區中發現了冷激活的FOS活性，這表明CA3和CA1是參與寒冷反應的重要區域。盡管在三種條件下DG的FOS活性未發現先天性差異，但假設該區域在學習后可能通過與全身代謝的交互作用而發生變化。因此，將DG的FOS活性與BL1、CL1和T1時的氧氣消耗進行了相關性分析。結果表明，在BL1時，DG的FOS活性與代謝率之間無相關性；在CL1時，氧氣消耗與DG活性呈負相關；而在T1時，當寒冷記憶鞏固后，二者之間出現了顯著的正相關。類似的關聯模式在CA1中也被觀察到，但在CA3中未發現。海馬的不同亞區參與了情境性寒冷記憶的編碼或提取，且DG和CA1在T1時對調節全身代謝起到了一定作用。先前的研究已將外側下丘腦區（LHA）、內側視前區（MPO）和外側視前區（LPO）確定為參與體溫調節的關鍵腦區。因此，比較了這些區域在BL1、CL1和T1時的FOS活性。發現當小鼠在CL1暴露于寒冷環境時，LHA的FOS活性上調。當小鼠在T1回憶寒冷時，該區域也表現出相似的活性水平。雖然作者在寒冷暴露期間也觀察到MPO和LPO的活性增加，但在T1時這些區域的FOS活性并未增加。此外，在其他被研究的下丘腦區域中，無論是CL1還是T1，均未發現FOS活性的增加。接下來，測試了LHA、MPO和LPO的活性是否與代謝率相關。發現只有在CL1暴露于寒冷的小鼠中，LHA的FOS活性與氧氣消耗之間存在正相關趨勢。這種趨勢在任何其他條件或其他下丘腦區域中均未出現。這些發現表明，LHA在寒冷的編碼和回憶過程中起重要作用，且其活性在寒冷經歷期間與代謝率相關。最后對小鼠進行了恐懼條件反射實驗，接受情境恐懼條件反射訓練的小鼠在海馬和下丘腦區域未表現出與寒冷實驗中類似的FOS活性增加。此外，恐懼條件反射后，杏仁核區域的FOS活性增加，但在寒冷暴露或寒冷回憶期間未觀察到類似現象。這些數據表明，海馬和下丘腦中觀察到的神經活動并非由壓力引起。為了理解在寒冷暴露和寒冷記憶提取期間腦區之間的功能連接如何改變，進一步對不同腦區的FOS活性進行了相關性分析。發現與基線網絡相比，當小鼠暴露于寒冷時，下丘腦區域之間的功能連接增強。此外，當小鼠回憶寒冷時，海馬與下丘腦之間的功能連接比經歷寒冷時更強，而這種現象在基線網絡中未觀察到。這些數據表明，從海馬到下丘腦的功能連接是一種可塑性特征，是在小鼠編碼寒冷情境記憶后形成的。

圖三 抑制冷敏感記憶痕跡阻止了記憶對氧氣消耗的影響

為了進一步探索冷敏感記憶痕跡細胞的作用，作者在寒冷記憶提取期間通過化學遺傳學方法抑制了DG中的冷記憶痕跡細胞。為此，在CL1時用化學遺傳學地抑制這些細胞，觀察到在T1時向對照組小鼠注射生理鹽水后，其代謝率相較于BL1有所增加，這種代謝率的增加在整個2小時測試期間以及總測試時間內均存在。相比之下，作者發現接受CNO處理的小鼠在T1時不再表現出學習到的代謝率增加。此外，發現在整個測試期間的任何時間點，條件性反應都消失了。當直接比較注射生理鹽水和注射CNO的小鼠時，發現注射生理鹽水的小鼠比注射CNO的小鼠表現出顯著更高的代謝變化百分比。綜上所述，通過抑制DG中的冷敏感細胞，可以抑制情境性寒冷記憶，從而阻止與這些情境刺激相關的條件性全身反應。

總結

作者的研究發現可能對代謝性疾病的潛在治療途徑具有重要的轉化意義。在人類中，棕色脂肪組織與心腦血管代謝健康密切相關，這使其成為未來治療的一個有前景的靶點。在本研究中，作者的目標是理解大腦如何影響基本的生理功能，并進一步識別治療靶點，從而為未來心腦血管代謝疾病的精準治療提供方向。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08902-6