【導讀】RBR E3 泛素連接酶 ARIH1 已被證實可發生特異性泛素化，從而調節細胞增殖和細胞周期。然而，關于 ARIH1 如何影響癌癥發展的認識還很有限。

4月26日，南京醫科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“The E3 Ubiquitin Ligase ARIH1 Facilitates Colorectal Cancer Progression by Promoting Oxidative Phosphorylation via the Mitochondrial Translocation of K63-Linked Ubiquitinated PHB1”，這項研究揭示，ARIH1 在結直腸癌（CRC）細胞中表達上調，并促進細胞生長和轉移。臨床上，ARIH1 水平升高與 CRC 預后不良相關。綜上，這些發現表明 ARIH1 介導的 PHB1 的 K63 連接泛素化在維持線粒體動力學和 OXPHOS 方面發揮著作用，提示其可能作為 CRC 的診斷生物標志物和治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

背景知識

01

2022 年，結直腸癌（CRC）新發病例約 190 萬例，相關死亡病例約 9 萬例，仍是全球最常見的惡性腫瘤之一。盡管出現了靶向治療和免疫治療等新型療法，但晚期結直腸癌患者的預后仍不樂觀。復發和轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因，導致這些患者的 5 年生存率低于 20%。因此，探究結直腸癌進展和轉移的基本機制，并探索有前景的生物標志物以指導臨床診斷和改善治療至關重要。

PHB1是抑制素家族的一員，在包括線粒體、細胞核和細胞膜在內的多種細胞區室中廣泛分布，其定位取決于其翻譯后修飾（PTMs）。值得注意的是，PHB1 的功能因其亞細胞定位的不同而多樣。在線粒體中，PHB1 位于內膜，通過穩定OPA1和DRP1來調節線粒體融合與分裂。此外，PHB1 還通過調節氧化磷酸化（OXPHOS）復合物的穩定性來調控 OXPHOS 活性和促進線粒體呼吸。然而，PHB1 在結直腸癌（CRC）中的分子調控機制尚未完全明了。

ARIH1 保持線粒體動力學并增強線粒體氧化磷酸化活性

02

研究人員對 ARIH1 過表達細胞和對照細胞進行了總 RNA 測序，并鑒定出差異表達基因（DEGs），以評估 ARIH1 調控結直腸癌（CRC）發展的機制。研究人員推測 ARIH1 可能通過調節線粒體功能影響結直腸癌的進展。

為了驗證這一假設，研究人員首先進行了高分辨率電子顯微鏡檢查，結果顯示與對照組相比，shARIH1 組的線粒體結構更長更細，而 ARIH1-oe 細胞的線粒體結構則比對照細胞更短更寬。根據分析，與對照細胞相比，ARIH1-oe 細胞的線粒體膜電位升高，而 shARIH1 處理的細胞線粒體膜電位降低，這表明這些細胞的線粒體穩定性下降。

研究人員還通過 WB 分析了線粒體融合和分裂標志物的表達情況。在 shARIH1 轉染細胞中，研究人員觀察到 OPA1 發生了相反的變化，且 MFN1 和 FIS1 的表達顯著降低，這表明線粒體融合和分裂的分子機制受到了損害。

此外，研究人員還對線粒體的氧化呼吸功能進行了評估。通過線粒體壓力測試，研究人員發現 SW480 ARIH1-oe 細胞系的氧消耗率（OCR）有所增加。相反，ARIH1 敲低的 DLD-1 和 HCT116 細胞的 OCR 則有所下降。同樣，SW480 細胞的基礎呼吸、最大呼吸和 ATP 生成顯著增加，而 DLD-1 和 HCT116 細胞則顯著減少。在對數據進行標準化處理后，研究人員得出了相同的結論。因此，ARIH1 通過促進線粒體融合與分裂，以及促進線粒體呼吸和氧化磷酸化來維持線粒體的穩定性。

ARIH1 保持了線粒體動力學，并增強了線粒體氧化磷酸化活性

結論

03

研究人員證明了 ARIH1 過表達與結直腸癌（CRC）預后不良相關。ARIH1 通過調節線粒體融合與分裂以維持穩定性，并促進線粒體呼吸和氧化磷酸化，在促進結直腸癌進展方面發揮關鍵作用。本研究結果可能為結直腸癌的診斷以及結直腸癌治療的合理藥物靶點的確定提供新的見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

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