作者｜與安

近期，百時美施貴寶（BMS）頻頻傳來喜訊，東西方市場審批接連迎來關鍵進展。

圖1 BMS雙免組合療法

3月31日，其重磅產品Opdivo（納武利尤單抗）與Yervoy（伊匹木單抗）的雙免疫組合療法，獲NMPA批準新適應癥，作為一線治療用于不可切除或晚期肝癌細胞（HCC）成人患者，成為中國首個且唯一獲批的肝細胞癌一線雙免疫療法。

僅一周后的4月8日，FDA批準其一線治療年齡≥12歲兒童和成人不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯位修復蛋白缺失（dMMR）結直腸癌（CRC）患者的適應癥，并將Opdivo單藥治療MSI-H/dMMRmCRC從加速批準狀態轉換為完全批準。4月11日，FDA又批準了其HCC適應癥，用于治療新診斷的不可切除或轉移性肝細胞癌患者，前后間隔不過3天。歐盟方面，相關適應癥則早在3月初便獲批準。至此，該組合療法已在全球超過50個國家和地區獲批共7個瘤種，涵蓋黑色素瘤、腎癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、胸膜腫瘤和食管癌，可謂進展強勢。同時，其作為一線肝癌療法在多個市場的接連獲批，也意味著BMS憑借其兩大明星產品的組合療法正式進軍肝癌一線療法市場，成為繼羅氏和阿斯利康后的又一主力選手。

01

O+Y：

重磅藥物的強強聯合

Opdivo（常稱O藥）是BMS的核心資產之一，也是全球首個PD-1抑制劑，自2014年在美獲批上市后一直十分暢銷。這是一種人源化單克隆抗體（IgG4亞型），通過阻斷PD-1/PD-L1通路，解除腫瘤細胞對免疫系統的抑制，從而恢復T細胞的抗腫瘤活性T增強免疫系統對腫瘤的識別與攻擊，主要用于多種癌癥的治療，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌（RCC）、肝細胞癌（HCC）、胃癌及尿路上皮癌等，共計涵蓋12個瘤種。

同為抗腫瘤藥物的Yervoy（常稱Y藥），則是一款CTLA-4抑制劑，于2011年在美首次獲批，同樣拿下了“全球首個”的頭銜，整體呈現穩步增長。作為一種全人源單克隆抗體（IgG1κ）,Y藥則是通過阻斷CTLA-4與其配體CD80和CD86的結合來增強T細胞的激活和增值，以強化免疫系統對腫瘤的殺傷作用。單藥治療方面，該藥主要用于治療晚期黑色素瘤或輔助治療皮膚黑色素瘤。

OY聯合的療效優勢在于CTLA-4抗體與PD-1抗體高度協同的作用機制。具體來說，作為CTLA-4抑制劑的Y藥主要作用于T細胞啟動和活化階段，可促進T細胞的激活和增值；其獨有的免疫調節細胞（Treg）清除功能還可有助于改善肝癌腫瘤微環境的免疫抑制狀態，進一步增強免疫抗腫瘤作用；而作為PD-1抑制劑的O藥則主要作用于T細胞的效應階段，幫助激活后的T細胞識別并殺滅腫瘤細胞。

該組合療法HCC適應癥獲批，得益于一項全球多中心、Ⅲ期隨機對照研究（CheckMate-9DW2）的積極成果。

該研究評估了O藥聯合Y藥與lenvatinib（侖伐替尼，默沙東&衛材產品）或sorafenib（索拉非尼，拜耳產品）對比，在不可切除的肝細胞癌一線治療患者中的療效和安全性；其中，85%的對照組患者使用了lenvatinib。研究的主要終點結果顯示，O藥聯合Y藥的中位總生存期（OS）達到23.7個月（vs.對照組20.6個月），患者死亡風險顯著降低了21%。在次要終點方面，該組合療法實現了具有顯著性和臨床意義的改善，客觀緩解率（ORR）達到36%，相比對照組（13%），改善近3倍；中位緩解持續時間（DOR）則達到30.4個月，是對照組成果（12.9個月）的2倍以上。

圖2 2024年ASCO上公布的CheckMate-9DW2中期結果

市場表現方面，兩款藥物都是BMS業績的重要貢獻者。2024年，O藥和Y藥的全球銷售額分別達93.04億美元和25.03億美，共同占比24％以上。值得注意的是，雖位列全司業績第二，O藥市場表現的增長速度已明早放緩，與上一年相比僅上漲3％，相較過往勢頭，甚至可以說是原地踏步。更大的問題在于，O藥的專利保護即將于2028年到期，余下不過三年時間（Y藥則已在幾年前失去專利保護）。如此情景下，BMS必須盡快尋求關鍵突破口。這一產品組合除了是對出色協同機制的巧妙應用外，也是基于如此考量的重要布局，通過雙免疫療法，BMS得以拓寬新市場，同時作為常見手段，有效應對近在咫尺的專利懸崖，以實現強強聯合，拉動后續增長。Y藥近年的銷量增長，正是有力印證之一。

02

又一布局重心：

前景廣闊的肝癌領域

BMS近年主要圍繞五大核心領域推進產品和管線布局，即以腫瘤學為重心，綜合布局血液學、心血管、神經科學以及免疫學，并在不同領域的投入方向各有側重。具體來說，在腫瘤/血液學領域，布局方向包括蛋白質降解、細胞治療、復雜生物制劑和放射性藥物等；在心血管領域，布局方向包括血栓、心肌病和心力衰竭等；在神經科學領域，布局方向包括神經精神病學和神經退行性疾病等；在免疫學領域，布局方向包括控制炎癥、重置免疫記憶和促進體內平衡等。其研發與投資收購各自與此呼應。

抗腫瘤產品是BMS集中發力的領域，以26條在研管線數量，居業務布局首位。據Global Market Insights預測，至2032年，肝癌全球市場規模將達到50億美元。其中，HCC屬于最常見的原發性肝癌，且預后較差，發病率和死亡率居高不下，主要風險因素包括慢性病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎）、肥胖以及酒精等有害物質。

圖3 2021-2032年肝癌藥物市場預測（單位：十億美元）

針對早期或中期階段患者，主流治療手段包括手術治療、局部消融和栓塞動脈定向治療等，但復發率高；晚期患者則采取全身系統性治療，主要包括分子靶向治療和免疫治療。前者更為常見，以上述試驗對照組使用的sorafenib 和lenvatinib 為代表，但傳統靶向藥物療效有限，且容易出現耐藥情況；后者指以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的免疫治療藥物，又分為ICI單藥（PD-1/PD-L1單抗藥物）、ICI聯合靶向治療以及ICI聯合治療（雙免療法）。其中，因兩種ICI聯合可發揮不同機制的協同抗腫瘤作用，雙免有望發揮較單藥更為出色的療效，已成為免疫治療的主流研究方向。

03

新入局者：

HCC一線雙免療法的第三位top玩家

當前，HCC雙免療法作為一線治療在全球范圍內上市的主要產品是羅氏的Tecentriq+Avastin（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）和阿斯利康的Imfinzi+Imjudo（度伐利尤單抗+替西木單抗），分別于2020年和2022年在美首次獲批。

羅氏的Tecentriq+Avastin 是一種PD-1/VEGF組合療法。其中，Tecentriq是一種PD-L1抑制劑，可與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上表達的PD-L1配體蛋白結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用，從而激活T細胞；而作為抗VEGF單克隆抗體，Avastin能與VEGF蛋白特異性結合，防止其與血管細胞上的受體相互作用，干擾腫瘤血液供應，抑制腫瘤生長，同時調節瘤免疫微環境，增強抗PD-L1抗體的抗瘤效果。目前己被多個國內外臨床指南列為晚期HCC一線治療的優先推薦療法。

圖4 羅氏阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組合療法

該組合療法基于一項隨機、開放標簽的全球多中心Ⅲ期臨床研究IMbrave150的積極數據獲批。該試驗按照2：1的比例隨機分組，評估Tecentriq聯合Avastin與sorafenib對比，在既往未接受過系統性治療的不可切除HCC患者中的療效。其主要終點為中位總生存期（OS）和中位無進展生存期（PFS）。數據顯示，T+A聯合治療的中位OS為19.2個月（vs.對照組13.4個月），死亡風險降低了42%，其中，中國亞群患者的中位OS達到24.0個月；而中位PFS則為6.8個月（vs.對照組4.3個月），疾病進展或死亡風險降低了46%。此外，T+A聯合治療的客觀緩解率（ORR）達27.3%（vs.對照組12.4%），疾病控制率（DCR）為53.8%（vs.對照組52.7%），相較于sorafenib單藥治療，能夠更好控制更多患者的疾病進展，且效果更為持久。

而阿斯利康的Imfinzi+Imjudo則和BMS的O+Y一樣，是一種PD-1/CTLA-4組合療法，其中，PD-L1抑制劑Imfinzi，此前已獲批非小細胞肺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌及膽道癌等適應癥。在2024ASCO的HCC系統治療指南更新中，該聯合療法與羅氏的T+A一同推薦作為ECOGPS0-1分、Child-PughA級的晚期HCC患者的一線治療。

圖5 阿斯利康度伐利尤單抗+替西木單抗組合療法

在支持其獲批的一項隨機、開放標簽的全球多中心Ⅲ期臨床研究HIMALAYA中，Imfinzi聯合Imjudo（稱為STRIDE方案）與sorafenib相比，中位OS較高，達16.4個月（vs.對照組13.8個月），可將死亡風險降低24%，且接受患者5年生存率為19.6%（vs.對照組9.4%），但中位PFS并未實現降低。

相較而言，BMS的O藥+Y藥在研究成果方面的表現更為亮眼。具體來說，支持以上兩者HCC一線治療獲批的試驗（IMbrave150和HIMALAYA），主要是將自家組合療法與標準治療藥物sorafenib單藥治療相對比，而O+Y的CheckMate-9DW2試驗除了sorafenib外，還一并將后來同樣廣泛用于晚期HCC治療的lenvatinib納入對照，更具挑戰性也更加全面地評估了O+Y療法在當前治療格局中的療效和優勢，并在此基礎上，以23.7個月的中位OS創下了新高，顯著高于羅氏（19.2個月）和阿斯利康（16.4個月）產品的對應數據。作為后來者，可謂強勢入場。

結語

作為高發惡性腫瘤，HCC患病率高，致死率也高，而在傳統靶向藥物療效有限且易耐藥的背景下，仍需更多有效療法。值得高興的是，隨著其治療市場的不斷發展，近年來已涌現出療效更佳的多種療法。可以想見的是，O+Y組合療法的加入不僅豐富了HCC一線治療的市場競爭格局，還可能憑借其突出的療效數據吸引更多關注與認可，為晚期HCC患者的疾病控制與治療帶來更加出色的選擇和更為確切的希望。

引用

1.https://www.gminsights.com/zh/industry-analysis/liver-cancer-drugs-market

2. 每日經濟新聞 百時美施貴寶2024年營收同比增長7％ 預計今年成熟產品收入至少下降18％

https://www.mrjjxw.com/articles/2025-02-07/3745179.html

3.公司財報、官網新聞及公開資料

公眾號內回復“ADC”或掃描下方圖片中的二維碼免費下載《抗體偶聯藥物：從基礎到臨床》的PDF格式電子書！

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。