撰文 | 阿童木

肝臟的再生能力是一個復雜而精妙的生物學過程，它依賴于肝細胞的增殖和多種因素的協同作用。當肝臟受到損傷或部分切除時，休眠的肝細胞被激活，進入細胞周期，完成DNA復制和分裂。此外，再生過程不僅涉及肝細胞的增殖，還包括血管等間質組織的修復，以全面恢復肝臟功能【1】。

人類肝臟由四個葉組成，每個葉包含多個六邊形肝小葉，形成一個復雜的血管網絡，在肝門靜脈至中央靜脈之間建立氧氣和營養梯度。不同區域的肝細胞因氧供和代謝需求的差異而呈現功能分區：1 區（門周區）富含氧氣，主要執行氧化代謝，如葡萄糖輸出和膽汁酸合成；3 區（中央靜脈周圍區）遠離氧源，特化的肝細胞高度表達谷氨酰胺合成酶（GS），負責將谷氨酸轉化為谷氨酰胺，并承擔藥物代謝等解毒功能；2 區位于兩者之間，代謝特性呈過渡狀態【2】。

關于肝再生過程中不同區域肝細胞的貢獻，學界仍存在爭議。一些研究認為 3 區肝細胞具備干細胞特性，可在損傷后逆向分化以補充肝細胞群體【3】；另一些研究則提出 2 區肝細胞是主要的再生來源，因其處于代謝梯度的中間地帶，更能有效響應再生信號【4】。然而，2 區肝細胞增殖的關鍵調控因素尚不清楚，不同區域的肝細胞如何與竇狀隙內皮細胞、庫普弗細胞和肝星狀細胞等非實質細胞協同作用，也仍是亟待解決的重要科學問題。

近日，西班牙國家癌癥研究中心Nabil Djouder等在

Nature

Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration

研究團隊首先探究了 3 區肝細胞是否能通過影響 2 區肝細胞來促進肝再生。小鼠肝細胞的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）及加權基因網絡分析顯示，Uri1 是 3 區的特異性非代謝標志物，并與編碼 GS 的基因 Glul 共表達。Uri1 在小鼠和人類的中央靜脈周圍肝細胞中富集，且Uri1表達局限于 3 區。進一步的蛋白互作實驗表明，URI1 通過 N 端直接結合 GS，從而影響谷氨酰胺代謝。

研究團隊隨后構建了條件性敲除小鼠模型，在 3 區肝細胞中敲除 Uri1，發現肝臟和血液中的谷氨酸水平顯著升高，而谷氨酰胺水平降低。相反，過表達人源 hURI1 可逆轉這一變化。體外實驗表明，URI1 可劑量依賴性地增強 GS 活性，而免疫熒光實驗進一步證實，URI1 缺失會導致 3 區谷氨酸積累，而過表達 URI1 則減少谷氨酸水平。這表明，URI1 通過調控 GS 活性來維持谷氨酸穩態，而 URI1 缺失會導致谷氨酸在 3 區的積累。

在 C57BL/6 小鼠的肝部分切除模型中，研究發現 3 區肝細胞的 URI1 表達在再生啟動后迅速下降，但 GS 水平保持不變。URI1 的缺失持續到第 4 天，隨后恢復，與肝臟體積穩定和增殖減弱相對應。單細胞 RNA 測序進一步證實，Uri1 的表達在肝切除 8 小時后下降，并在第 3 天開始回升，與谷氨酸水平呈反比。免疫細胞分析顯示，URI1 下降時，巨噬細胞數量迅速增加，而 T 細胞和 NK 細胞穩定，B 細胞減少；URI1 恢復后，這些變化逆轉，提示URI1 在炎癥細胞的動態調控中發揮作用，尤其影響巨噬細胞在早期再生過程中的功能。

進一步實驗表明，Uri1 條件敲除小鼠的肝再生速度顯著加快，肝臟與體重比、再生組織比例及白蛋白水平均明顯升高。區域特異性分析顯示，僅 3 區 Uri1 缺失可加速肝再生，而 1 區缺失無明顯影響，確認了 URI1 主要在 3 區肝細胞中發揮作用。相反，hURI1 過表達小鼠（高 URI1、低谷氨酸）則表現出再生受抑制，提示 URI1 過表達可作為肝再生的負調控信號。

Uri1條件敲除小鼠中巨噬細胞（尤其是BMDMs）增加，與纖維化或其他細胞無關，而hURI1過表達小鼠中巨噬細胞減少。scRNA-seq和流式細胞術確認Uri1或Glul條件敲除小鼠中BMDMs主導肝細胞增殖，谷氨酸在激活BMDMs的過程中作用至關重要。穩態下巨噬細胞集中于門靜脈周圍，但在Uri1條件敲除小鼠中，CSF-1R+巨噬細胞在各區尤其中央靜脈周圍增加，伴隨谷氨酸升高。此外，谷氨酸處理能夠增強Hif1a表達，在低氧下更顯著，且依賴其轉化為α-酮戊二酸和琥珀酸，后者通過抑制脯氨酰羥化酶穩定HIF1α。這表明谷氨酸通過重塑代謝反應而在BMDMs中穩定HIF1α，促進肝再生。

進一步分析發現，谷氨酸可通過穩定 HIF1α 并激活 WNT3 促進肝細胞增殖。Hif1a 條件敲除小鼠在肝切除術后存活率降低，且谷氨酸補充無法恢復再生能力，明確了 HIF1α+ BMDMs 在肝臟再生中的關鍵作用。此外，Wnt3 在 Uri1 或 Glul 條件敲除小鼠及補充谷氨酸的小鼠肝臟中特異性上調，而在 hURI1 過表達小鼠及 BMDM 受損模型（BLZ945 處理）中下調，證實WNT3 是巨噬細胞特異性表達的關鍵 WNT 配體，并與 谷氨酸-HIF1α 信號共同驅動肝再生。

綜上所述，本研究揭示了 URI1-GS 軸在 3 區肝細胞中通過調控谷氨酸水平來協調肝臟再生。敲除 URI1 或 GS 可提升谷氨酸水平，從而加速肝再生，而 URI1 過表達則抑制再生。此外，谷氨酸通過重編程巨噬細胞，穩定 HIF1α 并激活 WNT3 和 YAP1，最終促進肝細胞增殖。這一發現不僅加深了對肝臟再生機制的理解，還為肝損傷治療提供了新的潛在干預策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6

制版人： 十一

參考文獻

1. Gordillo, M., Evans, T. & Gouon-Evans, V. Orchestrating liver development.Development142, 2094–2108 (2015).

2. Martini, T., Naef, F. & Tchorz, J. S. Spatiotemporal metabolic liver zonation and consequences on pathophysiology.Annu. Rev. Pathol.18, 439–466 (2023).

3. Wang, B. et al. Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver.Nature524, 180–185 (2015).

4. Wei, Y. et al. Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes.Science371, eabb1625 (2021).

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