4月最后一周，創(chuàng)新藥企康方生物（09926.HK）經(jīng)歷了跌宕起伏。

先是公布了核心產(chǎn)品依沃西單抗戰(zhàn)勝了PD-1聯(lián)合化療，再是另一款產(chǎn)品派安普利單抗的兩個適應證在美國獲批，緊接著依沃西單抗一線治療非小細胞肺癌的新適應證申請被中國國家藥監(jiān)局批準。

依沃西單抗這個適應證的獲批是基于一個臨床試驗數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)是外界最關(guān)注的點。這個臨床試驗名為HARMONi-2，是跟默沙東K藥“頭對頭”的隨機、雙盲、對照III期臨床研究。研究的主要終點為中位無進展生存期（PFS），次要終點為總生存期（OS），PFS和OS均取得了陽性研究結(jié)果，前者為強陽性。

但市場對OS的陽性結(jié)果并不滿意，認為該OS結(jié)果可能無法讓這款藥在美國獲批——高盛此前曾做出預測，隨著適應證的不斷擴大，依沃西單抗未來的全球銷售峰值有望達到530億美元，不過這個充滿想象空間的數(shù)字極度依賴美國市場。

也因此，消息公布后第一個交易日，康方生物依沃西單抗海外市場的合作方Summit（SMMT.US）股價跌近36%，康方生物跌了11%。

OS數(shù)據(jù)不僅事關(guān)康方生物這家公司，也牽動著全球“藥王”K藥的市場格局。K藥是全球銷售額排名第一的藥物，依沃西單抗與其“頭對頭”臨床研究數(shù)據(jù)究竟如何，備受整個創(chuàng)新藥行業(yè)的關(guān)注。

OS數(shù)據(jù)接近紅線閾值

4月28日，針對近期的動態(tài)，康方生物開了業(yè)務溝通會，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜笑言，康方生物的臨床試驗數(shù)據(jù)“帶動了行業(yè)的學習熱潮，去年大家一起學習PFS和OS，今年一起學習OS和HR（風險比）”。

在前述HARMONi-2試驗中，在受試人群中，依沃西和K藥的PFS分別為11.14個月和5.82個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進展/死亡風險降低49%。

在受試人群中，在39%成熟度時進行的OS期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西對比K藥具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風險22.3%。

從試驗結(jié)果來看，依沃西單抗是全球首個在“頭對頭”“藥王”K藥的III期臨床研究中獲得顯著陽性結(jié)果的藥物。市場這次最關(guān)心的是OS的HR為0.777。

在臨床試驗中，HR越低代表治療效果越好，風險比越接近1，說明治療效果越不顯著。

按照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審評標準，以OS為臨床終點設計的III期臨床研究，OS的HR必須小于0.8才會獲批。美國臨床腫瘤學會（ASCO）也有規(guī)定，非小細胞肺癌的臨床試驗中，HR低于0.8才有臨床價值。

市場認為，前述HR=0.777已經(jīng)非常接近0.8的紅線。

目前，依沃西單抗在海外市場跟K藥的“頭對頭”研究正由Summit主導開展，雖然HARMONi-2跟全球臨床試驗無關(guān)，但是每一個數(shù)據(jù)結(jié)果都牽動著關(guān)心這款全球首創(chuàng)新藥的人的神經(jīng)。

夏瑜在業(yè)務溝通會上表示，HARMONi-2試驗的主要終點是PFS而非OS，這個臨床方案和藥物監(jiān)管部門達成了一致，可以用優(yōu)秀的PFS數(shù)據(jù)獲批。K藥的KEYNOTE–024研究，同樣主要終點是PFS，次要終點是OS，康方生物在設計臨床試驗時也參考了這一設計，其中入組398個病人的樣本量也根據(jù)PFS計算而來。

夏瑜說，去年5月底，康方生物公布了HARMONi-2的期中分析數(shù)據(jù)，PFS數(shù)據(jù)獲得了國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的完全認可。國家藥監(jiān)局藥品審評中心在審評過程中提到，不管數(shù)據(jù)的成熟度是多少，都要拿出OS的分析數(shù)據(jù)，需要看到病人真正的臨床生存獲益才能批準。

“CDE知道我們這個臨床不是以OS為終點設計的，但是一個好的臨床，即使不是以OS為終點設計，也必須看到在臨床生存上是能獲益的。”夏瑜回應，“HR=0.777，降低死亡風險22.3%”是“獲得了很好的曲線，很好的臨床獲益”，獲批也代表著被認可，希望大家在看待這件事的時候，不要鉆牛角尖。

夏瑜解釋說，開展HARMONi-2的目的是要在中國獲批這個適應證，讓患者受益，康方生物已經(jīng)做到了這一點。合作方Summit看到了相關(guān)的數(shù)據(jù)，也在海外設計了HARMONi-7臨床研究，這就要符合美國的監(jiān)管要求，包括要在OS上達到統(tǒng)計學顯著獲益。

一位從事藥物統(tǒng)計工作的人士告訴經(jīng)濟觀察報，相比PFS，OS的顯著性往往需要更大的樣本量才能得出，但更大的樣本量對應的是更高額的投入、更長的時間周期，企業(yè)選擇一個符合監(jiān)管要求的臨床方案先達成獲批，再擴大樣本量、做后續(xù)研究等，是一種常見做法。

PK“藥王”還未結(jié)束

在創(chuàng)新藥行業(yè)內(nèi)，依沃西單抗去年已經(jīng)憑借打敗“藥王”一戰(zhàn)成名，當時公布的是HARMONi-2的期中分析結(jié)果。

HARMONi-2主要研究者為著名腫瘤專家、同濟大學附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存。去年9月，周彩存在2024世界肺癌大會口頭報告了HARMONi-2的詳細數(shù)據(jù)。當時，OS數(shù)據(jù)還未成熟。

這次公布OS數(shù)據(jù)后，周彩存表示，HARMONi-2研究不僅在PFS獲得了絕對性的療效優(yōu)勢，并且獲得了顯著的臨床生存獲益，這不僅是中國創(chuàng)新藥研發(fā)史上的里程碑，也是全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破。

“HARMONi-2研究以無可辯駁的臨床數(shù)據(jù)，強有力地證實了依沃西單藥相較于帕博利珠單抗（即K藥）單藥治療，能夠顯著延長PD-L1表達陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者（NSCLC）的總生存期和無進展生存期，患者死亡風險和疾病進展風險顯著下降，充分展現(xiàn)了‘PD-1/VEGF雙抗’協(xié)同機制的突破性臨床價值。”周彩存表示，依沃西一線治療NSCLC適應證的獲批，為患者提供了全新、更安全、更有效的治療選擇，同時避免了傳統(tǒng)化療的副作用，特別是為那些對療效和生存質(zhì)量有更高需求，或者不適合化療的肺癌患者帶來了更優(yōu)的治療方案，這正是臨床醫(yī)生所期待看到的。

依沃西單抗2024年5月在中國獲批第一個適應證，前述一線治療是第二個適應證。周彩存稱，依沃西治療EGFR-TKI治療進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌上市近一年來已得到臨床醫(yī)生和患者的廣泛認可。而近期，依沃西聯(lián)合化療對比PD-1聯(lián)合化療也獲得了顯著陽性結(jié)果，這意味著依沃西實現(xiàn)了肺癌一線、二線治療的覆蓋，成為新的標準治療方案。

在美國，“K藥”單藥作為一線標準療法治療PD-L1陽性晚期NSCLC，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦。

肺癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的常見惡性腫瘤。2020年世界新發(fā)肺癌患者人數(shù)超220萬，中國新發(fā)病人數(shù)超過81萬。在所有肺癌患者中NSCLC患者大約占85%，約70%的NSCLC患者在確診時已為疾病晚期階段。

周彩存表示，期待依沃西后續(xù)在全球注冊III期臨床的優(yōu)異表現(xiàn)，以“中國方案”重塑全球腫瘤治療標準。

目前，在海外開展的與HARMONi-2同適應證的HARMONi-7試驗已經(jīng)開始入組患者，計劃入組近800個病人。夏瑜稱，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，其對HARMONi-7研究取得成功非常有信心。

（作者 瞿依賢）

瞿依賢

經(jīng)濟觀察報資深記者，關(guān)注醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保等大健康領(lǐng)域，喜歡寫人和故事。微信號：yixian-er，郵箱：quyixian@eeo.com.cn。