▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

編者按：近期，知名產(chǎn)業(yè)媒體獵藥人（Drug Hunter）發(fā)布了2024年度明星分子榜單。從數(shù)以萬計的研究論文中，獵藥人依據(jù)技術(shù)創(chuàng)新、科學貢獻、潛在臨床價值以及獨創(chuàng)性等多個維度，結(jié)合讀者和評審專家的綜合意見，最終選取十款明星分子入圍榜單。經(jīng)過讀者投票，Vertex公司開發(fā)的“first-in-class”止痛藥suzetrigine名列榜首。在這十大明星分子中，藥明康德化學業(yè)務(wù)平臺很高興能為其中多款提供賦能服務(wù)，推動創(chuàng)新落地。未來，我們期待能進一步助力更多合作伙伴，加速創(chuàng)新療法的研發(fā)，為全球病患提供更多治療選擇。

Suzetrigine：口服NaV1.8離子通道抑制劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

Suzetrigine是Vertex Pharmaceuticals公司開發(fā)的“first-in-class”口服NaV1.8離子通道選擇性抑制劑。電壓門控鈉離子通道是介導神經(jīng)元釋放動作電位的重要離子通道。人類遺傳學研究顯示，編碼NaV1.8的基因的失活性突變讓個體對疼痛不敏感，而功能獲得性突變則會導致持續(xù)疼痛。Vertex的研究人員通過分析離子通道開關(guān)過程中快速發(fā)生的構(gòu)象變化，發(fā)現(xiàn)了新的潛在結(jié)合位點。Suzetrigine對NaV1.8離子通道的選擇性與其它NaV相比最終達到了3萬到4萬倍。

Suzetrigine在今年1月獲得美國（商品名Journavx），用于治療成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新聞稿指出，Journavx是20多年來首個獲得美國FDA批準用于治療急性疼痛的新機制藥物。它有望在緩解患者疼痛的同時，減少與服用阿片類止痛藥相關(guān)的潛在副作用和上癮風險。

Zoldonrasib（RMC-9805）：KRASG12D突變體選擇性共價抑制劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

RMC-9805是Revolution Medicines公司開發(fā)的KRASG12D突變體選擇性共價抑制劑。它基于該公司獨有的三元復合體（Tri-Complex）抑制劑平臺，與伴侶蛋白cyclophilin A結(jié)合后，可以與激活狀態(tài)下的KRAS突變體以高親和力形成三元復合體。RMC-9805同時能夠與KRAS

G12D

G12D

去年10月，Revolution Medicines公布了RMC-9805的首個。在攜帶

KRAS

G12D

Daraxonrasib（RMC-6236）：非共價泛KRAS分子膠抑制劑

圖片來源： 獵藥人官網(wǎng)

RMC-6236是Revolution Medicines公司開發(fā)的另一款泛KRAS抑制劑，同樣利用了其三元復合體抑制劑平臺，將cyclophilin A與激活狀態(tài)下的KRAS突變體“粘合”在一起達到抑制KRAS活性的效果。

去年12月公布的最新顯示，在攜帶

KRAS

G12X

RAS

KRAS

G12X

Icotrokinra：口服IL-23受體多肽抑制劑

圖片來源：PubChem

Icotrokinra是Protagonist Therapeutics和強生（Johnson & Johnson）公司聯(lián)合開發(fā)的IL-23受體口服多肽抑制劑。Icotrokinra能夠以個位數(shù)的皮摩爾級親和力與IL-23受體結(jié)合，并對人類T細胞中的IL-23信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生強效的選擇性抑制作用。

近期公布的關(guān)鍵性顯示，每日一次icotrokinra顯著改善了中度至重度斑塊型銀屑病患者的皮膚狀況，并具有良好的安全性。第16周時，65%的icotrokinra組患者達到研究者總體評估（IGA）評分為0/1分（皮膚癥狀清除或幾乎清除），50%的患者達到銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰劑組在這兩個指標的數(shù)值分別僅為8%和4%。到第24周，患者緩解率進一步提高，74%的患者達到IGA評分為0/1分，46%達到IGA 0分；65%的患者達到PASI 90，40%達到PASI 100。

Laroprovstat（AZD0780）：口服PCSK9小分子抑制劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

AZD0780是阿斯利康（AstraZeneca）公司開發(fā)的潛在“first-in-class”口服前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）小分子抑制劑。PCSK9是已經(jīng)驗證的降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的靶點，不過目前的獲批療法均需要患者定期接受注射。口服PCSK9抑制劑可能給患者提供更便捷的用藥方式。

去年5月，阿斯利康公布了AZD0780的首個人體。數(shù)據(jù)顯示，在未經(jīng)治療的高膽固醇血癥患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，顯示出52%（95% CI：57%，45%）的LDL-C水平顯著下降，與基線相比患者的LDL-C總體下降幅度達78%。此外，比較進食與空腹服藥的初步數(shù)據(jù)表明，AZD0780在進食時間方面，更具有靈活性。未報告嚴重不良事件，AZD0780顯示良好的耐受性。目前AZD0780處于2期臨床開發(fā)階段。

HRO761：別構(gòu)Werner解旋酶（WRN）抑制劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

HRO761是諾華（Novartis）公司開發(fā)的非共價別構(gòu)WRN抑制劑。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一。DNA解旋酶是一類在DNA或RNA復制過程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開的生物酶，參與了DNA復制、修復、轉(zhuǎn)錄、重組以及端粒的維持等細胞代謝過程，在維持染色體的穩(wěn)定性中具有重要的作用。

此前研究發(fā)現(xiàn)，WRN和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）癌癥之間具有合成致死的關(guān)系。HRO761通過與WRN在D1和D2解旋酶結(jié)構(gòu)域的界面上發(fā)生別構(gòu)結(jié)合，使WRN鎖定在非活性構(gòu)象中。HRO761抑制WRN的活性可選擇性導致MSI-H癌細胞的DNA損傷以及抑制癌細胞的生長。此外，HRO761還能在MSI-H細胞中導致WRN的降解。目前，HRO761治療實體瘤的1期臨床試驗正在進行中。

VVD-214：共價別構(gòu)WRN抑制劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

VVD-214是由拜耳（Bayer）公司旗下的Vividion Therapeutics和羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的共價別構(gòu)WRN抑制劑。WRN是MSI-H腫瘤的合成致死靶點。研究人員使用化學蛋白質(zhì)組學（chemoproteomics）賦能的發(fā)現(xiàn)方法，篩選出這款WRN抑制劑。它在MSI-H結(jié)直腸癌細胞系和異種移植腫瘤模型中表現(xiàn)出強力抗癌活性。目前羅氏正在1期臨床試驗中評估它用于治療MSI-H癌癥的效果。

Inavolisib：口服PI3Kα突變體選擇性抑制劑和降解劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

Inavolisib是由羅氏旗下基因泰克（Genentech）開發(fā)的PI3Kα抑制劑，具有高度PI3Kα突變體選擇性，并且能夠特異性觸發(fā)PI3Kα蛋白突變體的降解。通過這種獨特的雙重作用機制，inavolisib可能為激素受體（HR）陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潛在改善的結(jié)局。

它在2024年10月獲得美國（商品名Itovebi），與CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）和氟維司群（fulvestrant）聯(lián)用，治療腫瘤攜帶PIK3CA突變、內(nèi)分泌治療耐藥、HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者，這些患者在接受輔助內(nèi)分泌治療時或完成輔助內(nèi)分泌治療后疾病復發(fā)。羅氏表示，它具有成為“best-in-class”PI3Kα抑制劑的潛力。

KT-474（SAR444656）：口服IRAK4靶向蛋白降解劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics和賽諾菲（Sanofi）聯(lián)合開發(fā)的潛在“first-in-class”的IRAK4降解劑。IRAK4是myddosome蛋白復合體中的關(guān)鍵組分，通過白細胞介素-1（IL-1）和toll樣受體（TLR）參與調(diào)控免疫反應(yīng)的信號傳導過程。IL-1和toll樣受體在啟動針對入侵病原體的免疫反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色。IRAK4是一種支架激酶，處于先天性免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的交匯點，通過其激酶活性和支架功能執(zhí)行多重作用。

KT-474利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，會影響其激酶和支架功能，因此有可能實現(xiàn)廣泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多種免疫炎癥疾病的新治療途徑。此前公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示，在治療特應(yīng)性皮炎時，KT-474表現(xiàn)出可喜的活性。中重度患者在接受治療28天后，瘙癢程度減輕63%，濕疹面積和嚴重度指數(shù)（EASI）評分下降36%。

賽諾菲公司計劃擴大正在進行的化膿性汗腺炎和特應(yīng)性皮炎的，以更快地將這款創(chuàng)新療法推進至關(guān)鍵性臨床研究階段。

NX-5948：口服布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）降解劑

圖片來源：獵藥人官網(wǎng)

NX-5948是Nurix公司開發(fā)的BTK靶向蛋白降解劑，它可以穿越血腦屏障，并且可降解野生型和突變型BTK蛋白。

去年10月公布的顯示，接受NX-5948治療的9名復發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者中，7例患者（77.8%）出現(xiàn)客觀緩解，兩例患者病情穩(wěn)定（22.2%）。所有7例緩解均在8周的首次評估中觀察到，其中5例患者仍在接受治療，2例患者治療時間超過一年。不論患者基線

MYD88

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參考資料（可上下滑動查看）

[1] Top 12 Most Popular Drug Hunter Case Studies of 2024. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/top-12-most-popular-drug-hunter-case-studies-of-2024

[2] AACR San Diego 2024: New Drugs on the Horizon + RMC-6236. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2024-new-drugs-on-the-horizon-rmc-6236

[3] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved March 12, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html

[4] An Oral Small Molecule PCSK9 Inhibitor Disclosed by AstraZeneca. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/azd0780

[5] A Covalent Allosteric WRN Helicase Inhibitor Stemming from Chemoproteomics Screening. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/vvd-214-ro7589831

[6] Molecule One-Pager: KT-474 (SAR444656). Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/resource/molecule-one-pager-kt-474-sar444656

[7] Icotrokinra results show potential to set a new standard of treatment in plaque psoriasis. Retrieved March 12, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis

[8] The Highly Potent and CNS-Active NX-5948 Shows BTK Degradation in Patients. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/nx-5948

[9] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved March 12, 2025, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy

[10] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 18, 2025, from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2024/2024

[11] Suzetrigine (VX-548): The 2024 Molecule of the Year. Retrieved April 9, 2025, from https://drughunter.com/articles/suzetrigine-vx-548-the-2024-molecule-of-the-year

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