作者｜大道至簡

2025年3月默沙東宣布，帕博利珠單抗（可瑞達?，Keytruda?， K藥）皮下注射版預計于今年10月獲批。這是繼去年年底，2024年12月百時美施貴寶的皮下型納武利尤單抗（歐狄沃?，Opdivo Qvantig?，O藥）后，全球第二款上市的PD-1單抗皮下注射劑。

通過皮下給藥的方式，單抗的單次治療時間從數(shù)小時壓縮至幾分鐘，患者治療時間縮短90%以上。然而，皮下注射面臨嚴苛的“不可能三角”：高濃度（保證藥效）、低體積（≤2mL）、低刺激性（耐受性良好），三者難以同時滿足。

本文將從這一技術困局展開探討，剖析行業(yè)突破路徑，解讀其面臨的未來挑戰(zhàn)。

01

技術瓶頸

皮下單抗的“先天枷鎖”

靜脈注射單抗的局限性長期困擾著醫(yī)患雙方。以PD-1抑制劑為例，單次靜脈輸注平均給藥時間約0.5-2小時，患者每月需多次往返醫(yī)院，輸液過程中護士需全程監(jiān)控輸液反應，占用大量醫(yī)療資源。

此外，與靜脈注射相關的不良反應（如靜脈炎、過敏反應）等，降低了患者依從性；部分患者需植入輸液港，治療體驗差且易引發(fā)感染。

因此，如何縮短治療時間、優(yōu)化資源分配，改善患者體驗成為當務之急。

1.1 大分子與皮下組織限制

大分子單抗體積大，由于皮下細胞外基質(zhì)（ECM）的3D網(wǎng)狀結構，難以穿透皮膚組織，藥物擴散受到限制。

而且傳統(tǒng)生物制劑在皮下的注射體積需控制在2ml以內(nèi)，若超過這個范圍會出現(xiàn)疼痛、鼓包等現(xiàn)象。

1.2 劑量與體積的“生死博弈”

單抗藥物的治療劑量通常在數(shù)百毫克級別，而皮下注射的體積在2mL以內(nèi)。

以納武利尤單抗為例，常規(guī)靜脈制劑的規(guī)格為10mg/mL，每兩周用量為480mg，若直接改為皮下注射，要達到同樣用量，2ml的皮下制劑的規(guī)格至少要提升至240mg/mL，是靜脈給藥的24倍。

1.3 高濃度制劑的“陷阱”

高濃度的制劑粘度高，注射時可能產(chǎn)生注射疼痛和組織損傷。此外，藥物濃度過高會導致聚集、降低療效，并引發(fā)免疫原性。

02

破局之道

從配方優(yōu)化到遞送革命

2.1 透明質(zhì)酸酶——突破皮膚“防線”的鑰匙

重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）成為突破皮下屏障的"破壁者"。它作為一種糖苷內(nèi)切酶，可暫時降解透明質(zhì)酸，通過局部皮下注射，改變皮下組織通透性，使藥物能夠快速擴散至血液循環(huán)系統(tǒng)，避免傳統(tǒng)皮下注射的體積限制，提升注射容積上限，而且這種降解是暫時性的，通常在24-48小時內(nèi)恢復，不影響皮下原有結構和功能。

目前，這項Enhanze?給藥技術的所有者——Halozyme公司，已將其授權給羅氏、強生、輝瑞等，產(chǎn)品開發(fā)涵蓋腫瘤、罕見病、傳染性疾病等多個領域。

臨床研究顯示，羅氏使用該技術將皮下注射型曲妥珠單抗注射液（Herceptin Hylecta?）注射時間從1小時縮短至2至5分鐘，藥代動力學特征和靜脈注射相似。

強生的達雷妥尤單抗（Darzalex Faspro?）皮下注射劑2020年上市后，美國市場靜脈注射向皮下制劑的轉(zhuǎn)換率高達85%，而且近幾年銷售快速增長。

根據(jù)強生最新2024年的財報，達雷妥尤單抗年銷售額首次突破百億美元，達到116.7億美元。

2.2 多抗復方制劑：劑量分攤的“巧思”

在赫賽汀?皮下制劑成功的基礎上，2020年羅氏又推出了多抗復方制劑——Phesgo?（赫捷康?），將帕妥珠單抗（Perjeta）與曲妥珠單抗（Herceptin）復配，通過共享rHuPH20載體，實現(xiàn)兩種單抗同步皮下注射。

一項關鍵臨床III期研究（FeDerIca）數(shù)據(jù)顯示，Phesgo?在療效和安全性方面與靜脈注射帕妥珠單抗和曲妥珠單抗相當。此外，由于縮短了給藥時間，在患者偏好調(diào)查中，85%的患者更喜歡使用Phesgo?。

2.3 抗體工程的“精準改造”

羅氏靶向IL-6的薩特利珠單抗(satralizumab，Enspryng?，安適平)采用“再循環(huán)抗體技術”，通過改造Fc段增強與新生兒Fc受體（FcRn）結合，使抗體在細胞內(nèi)循環(huán)利用，減少靶點介導的清除，提升血藥濃度穩(wěn)定性。

該藥于2020年首次上市，規(guī)格為1ml:120 mg，以皮下注射的方式給藥，用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）。

2021年11月，全球首個皮下注射的PD-L1“納米抗體”——恩沃利單抗（Envafolimab，恩維達?）獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者。

這款由康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1單抗，采用單域抗體（sdAb）融合人可結晶片段（Fc）的結構設計，具有分子量小、免疫原性低、毒性低的特點，而且組織穿透力和穩(wěn)定性高；采用皮下注射方式，在30秒內(nèi)完成給藥，提高了患者依從性和便利性。

2.4 遞送設備創(chuàng)新：讓注射更“無感”

隨著皮下預充注射筆、微針貼片、可穿戴設備等的出現(xiàn)，讓患者可以在家中、社區(qū)，乃至其他任何環(huán)境中，靈活、便捷地自行治療，進一步縮短注射時間、降低疼痛程度，實現(xiàn)無痛注射給藥。

2021年8月，信達生物的皮下注射產(chǎn)品阿達木單抗注射液（蘇立信?）在中國獲批上市，其為預充針劑型，采用BD Hypak?針頭技術和組氨酸緩沖體系減輕注射疼痛，用于類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病等治療。

2022年，賽諾菲與Enable Injection合作，采用其enFuse可穿戴藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)CD38抗體Isatuximab（Sarclisa?）的皮下注射劑型，以改善多發(fā)性骨髓瘤患者的治療體驗，目前尚處在臨床研究早期階段。

接下來，我們對全球代表性的皮下單抗產(chǎn)品做一個簡單梳理，如下表。

（*：暫未批準，此為默沙東預計時間。）

從表中可以看出，從羅氏Herceptin Hylecta?到近期默沙東Keytruda SC?，皮下單抗技術經(jīng)歷了從"依賴外源輔助"到"自主結構優(yōu)化"演進，同時注射時間從分鐘級邁入秒級時代，最終實現(xiàn)"濃度-體積-耐受性"三角平衡的技術躍遷。

03

未來挑戰(zhàn)

從技術到生態(tài)不容忽視的風險

3.1 免疫原性：皮下注射的“隱形地雷”

皮下單次和重復給藥后可能增加產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）的風險，ADA可加速藥物清除、降低血藥濃度，影響治療蛋白的藥代動力學和藥效學，從而削弱療效。

例如，阿達木單抗皮下給藥后28%患者產(chǎn)生ADA，而曲妥珠單抗皮下制劑的ADA發(fā)生率（16%）也高于靜脈制劑。

3.2 穩(wěn)定性：高濃度藥物的難題

高濃度單抗制劑最突出的挑戰(zhàn)是在制造、運輸和儲存過程中的穩(wěn)定性問題，可能導致聚集、降解和變性。因此，如何保持制劑的長期穩(wěn)定性，并確保其在不同條件下的有效性是一個關鍵問題。

3.3 成本與高定價的矛盾

皮下注射單抗涉及復雜制劑工藝，與常規(guī)靜脈制劑相比研發(fā)、生產(chǎn)成本高15%-20%。盡管可以通過納入醫(yī)保提升可及性，但皮下制劑的高定價在一定程度上會限制基層推廣。

從“靜脈”到“皮下”，這場分秒必爭的革命，我們看到皮下單抗的“不可能三角”正被逐一擊破。

當皮下注射技術將癌癥治療，從醫(yī)院逐步向家庭與社區(qū)延伸，我們看到的不僅是給藥方式的革新，更是醫(yī)療本質(zhì)的回歸——讓技術服務于人。

然而，醫(yī)藥開發(fā)者需始終牢記：任何技術創(chuàng)新都不能以犧牲安全性為代價。

唯有在濃度、體積與耐受性間找到最佳平衡點，才能真正實現(xiàn)“患者獲益最大化”的終極目標。

參考資料

1. Opdivo Qvantig?.BMS.2024年12月.

2.ENHANZE?drug delivery technology.halozyme.com.

3.Phesgo?.Roche.2020年6月.

4.Enspryng?.Roche.2020年8月.

5.恩沃利單抗（恩維達?）.康寧杰瑞.

6.官網(wǎng)或其他公開資料.

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