卵巢早衰(POI)是指40歲前卵巢功能早期喪失,是女性不孕和系統性衰老的主要原因,對全球公共衛生構成挑戰。然而,其分子病因和治療方案尚不清楚。

2025 年 5 月 2 日,中南大學武明花團隊在Advanced Science在線發表題為“LRRC4 Deficiency Drives Premature Ovarian Insufficiency by Disrupting Metabolic Homeostasis in Granulosa Cells”的研究論文。該研究發現,富含亮氨酸重復序列4(LRRC4)是卵泡發生的關鍵調控因子,在顆粒細胞(GC)中表達,有助于卵巢儲備的維持。LRRC4缺陷會通過抑制GC分化,引發卵母細胞成熟缺陷和卵泡過度閉鎖,最終導致POI。機制上,LRRC4通過促進K48連接的Yes相關蛋白(YAP)的泛素化降解,平衡線粒體的裂變和融合,抑制過度的線粒體自噬,從而維持線粒體有氧呼吸和糖酵解的代謝穩態。重要的是,靶向LRRC4可使POI模型小鼠的卵泡發育和卵巢功能恢復正常。總之,這些數據揭示了POI的新發病機制,并提示LRRC4是診斷和治療POI的潛在靶點。

卵巢功能不全(POI),以前稱為卵巢早衰(POF),是指40歲前卵巢功能喪失的一種臨床綜合征。據估計,約有3%–5%的女性患有POI,且發病率呈逐年上升趨勢,且有發病年齡趨于提前的趨勢。POI不僅是女性不孕的主要原因,女性的自然妊娠率僅為3%–10%,而且會嚴重影響骨骼、心血管和神經系統,從而加速系統性衰老,增加全因死亡率,嚴重危害女性的健康和福祉。然而,迄今為止,尚無能夠從根本上保護或恢復卵巢儲備功能的治療方案。此外,POI通常診斷過晚,對女性造成不可逆的損害。鑒于這些局限性和問題,更好地了解原發性輸卵管炎(POI)的發病機制對于早期發現和有效干預至關重要,這對于提高生育能力和減輕全球人口老齡化的影響具有重要意義。雖然POI的發病機制復雜且高度異質性,但其主要原因是卵泡儲備和發育異常,包括原始卵泡池減少、卵泡募集/成熟障礙或卵泡閉鎖加速。卵泡發生是一個高度受調控的過程,依賴于卵母細胞及其周圍細胞的相互協調。在這些細胞類型中,顆粒細胞(GC)至關重要,因為它們通過有效的物質和信號交換網絡為卵子發生提供必需的營養物質、生長因子、類固醇和最佳微環境。GC中的線粒體通過能量供應和氧化還原平衡維持在卵泡發育和卵巢功能中發揮關鍵作用。線粒體動力學是維持線粒體穩態的關鍵機制,而線粒體穩態對于響應代謝需求的功能網絡至關重要。胃癌細胞(GC)的線粒體動力學失調,尤其是線粒體過度裂變和融合不足,是導致原發性卵巢功能不全(POI)發病的關鍵因素。近期研究強調,這種失衡會損害線粒體網絡的完整性,擾亂能量代謝,并加劇活性氧 (ROS) 的過量產生。這些病理改變進一步引發胃癌細胞凋亡,從而加速卵泡閉鎖和卵巢儲備功能衰竭,最終導致原發性卵巢功能不全和卵巢衰老。新興研究表明,YAP 信號在調控卵泡發育中起著關鍵作用。在胃癌細胞中,活性 YAP 主要在細胞核中表達以觸發增殖,而非活性 YAP 主要位于細胞質中以調節分化。核內YAP的異常積累不僅會觸發原始卵泡的過度激活,還會誘導GC去分化和重編程,加速卵泡閉鎖和卵巢儲備耗竭,最終導致POI。此外,先前的研究表明,YAP在調控線粒體動力學和能量代謝過程中關鍵調控因子的轉錄方面起著關鍵作用。YAP活性失調會破壞線粒體穩態,導致以氧化磷酸化(OXPHOS)缺陷為特征的代謝模式受損。盡管GC中的YAP失調與POI的發病機制有關,但其失調的潛在機制以及YAP在維持線粒體穩態和卵泡微環境代謝中的作用仍不清楚。富含亮氨酸重復序列4 (LRRC4),又稱Netrin-G配體2 (NGL-2),是一種跨膜胞質蛋白,通過復雜而精準的信號級聯反應在細胞增殖、分化和發育中發揮關鍵作用。LRRC4在人類和小鼠卵巢中表達。本研究發現LRRC4是卵泡發生的關鍵調控因子,其在胃癌細胞系(GCs)中表達,并參與卵巢儲備功能。本研究利用LRRC4基因敲除小鼠的胃癌細胞系和KGN細胞(一種人類顆粒樣腫瘤細胞系)以及環磷酰胺(CTX)誘導的卵巢功能不全(POI)模型,揭示了POI的全新發病機制:LRRC4通過促進YAP的泛素化降解來平衡線粒體的裂變和融合,從而維持線粒體的代謝穩態。這些發現不僅促進了對發病機制的理解,而且也強調了 LRRC4 是預防和治療 POI 的有希望的目標。

圖1(圖源自Advanced Science)
參考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417717