【導讀】NCOA5 已被確認為肝細胞癌（HCC）發展過程中的關鍵因素。

5月2日，安徽醫科大學/蚌埠醫科大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“NCOA5 induces sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by inhibiting ferroptosis”，本研究對肝細胞癌（HCC）中 NCOA5 的表達進行了探究，通過分析 TCGA 數據集以及對患者樣本進行 RT-qPCR 檢測，發現其在腫瘤組織中的表達顯著高于健康肝組織。NCOA5 水平升高與總體生存率降低相關，表明其具有預后指標的作用。此外，研究結果表明，NCOA5 水平升高與對索拉非尼（一種用于治療 HCC 的常見化療藥物）的耐藥性有關。從機制上講，NCOA5 似乎通過調節谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）的水平來抑制 HCC 細胞的鐵死亡。NCOA5 敲低使耐藥細胞系對索拉非尼敏感，并通過降低 GPX4 表達誘導鐵死亡。此外，NCOA5 對 GPX4 的調控是通過轉錄因子 MYC 來介導的。體內研究進一步證實，靶向 NCOA5 可通過促進鐵死亡增強索拉非尼在耐藥 HCC 模型中的療效。這些發現共同強調了 NCOA5 作為克服肝細胞癌（HCC）耐藥性的治療靶點的潛力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）在全球范圍內是致死率排名第三的癌癥。在西方國家，其發病率和死亡率近期有所上升，而亞洲地區則呈下降趨勢。肝細胞癌的治療領域復雜多樣，并隨著研究對這種復雜疾病理解的不斷深入而持續發展。肝細胞癌的治療策略受診斷時癌癥的分期、肝臟功能以及患者整體健康狀況的影響。晚期肝細胞癌由于其侵襲性強以及常伴有潛在的肝功能障礙，一直以來都是治療上的難題。系統性治療在這一階段已成為重點，特別是隨著索拉非尼、樂伐替尼等靶向藥物以及納武利尤單抗、帕博利珠單抗等免疫療法的出現。這些系統性治療手段能夠提高生存率和生活質量。盡管治療選擇有所進步，但肝細胞癌仍是一種難以有效治療的癌癥，其生存率不如其他癌癥高。腫瘤的異質性、潛在的肝病以及對治療產生耐藥性等因素構成了重大障礙。

NCOA5 抑制通過抑制 GPX4 表達誘導鐵死亡

02

為了進一步闡明 NCOA5 下調促進鐵死亡的機制，研究人員檢測了穩定敲低 NCOA5 后 Huh7SR 和 BEL-7402SR 細胞中與鐵死亡相關的蛋白。定量 RT-PCR 檢測顯示 SLC7A11 和 GPX4 的 mRNA 水平顯著降低，而其他鐵死亡相關基因（SLC3A2、ACSL4、AIFM2 和 DHODH）則保持不變。蛋白質印跡分析進一步證實，NCOA5 敲低導致 GPX4 蛋白水平降低，但不影響 SLC7A11 蛋白水平。這些發現表明，NCOA5 下調特異性地抑制 GPX4 表達，從而促進肝癌細胞鐵死亡。通過分析癌癥基因組圖譜（TCGA）和基因表達數據庫（GEO）的數據集，研究人員發現 NCOA5 與 GPX4 之間存在顯著的正相關。此外，GPX4 過表達抑制了 shNCOA5 誘導的活性氧水平升高，并逆轉了對谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平的影響。尤其是，GPX4 過表達消除了 NCOA5 敲低誘導的耐藥細胞對索拉非尼治療的敏感性增加。這些發現表明，NCOA5 減少通過下調 GPX4 表達促進鐵死亡。

NCOA5 抑制通過抑制 GPX4 表達誘導鐵死亡

結論

03

綜上，本研究揭示了 NCOA5 在肝細胞癌（HCC）中的多方面作用，特別是 SNCOA5 的促腫瘤和耐藥作用以及非 SNCOA5 的潛在抑瘤作用。通過闡明 NCOA5-MYC-GPX4 軸，本研究為 HCC 進展及對索拉非尼耐藥的分子機制提供了關鍵見解。靶向 SNCOA5 或調節 NCOA5-MYC-GPX4 軸有望成為克服 HCC 耐藥性的治療策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9

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