七、DNA 疫苗和腺病毒載體

DNA 疫苗通過引入病毒基因組的部分改變氨基酸序列的安全抗原，引發免疫系統的保護性反應 。Han 等人設計了一種編碼突變型 HPV-16 E7 的腺病毒載體（Ad-E7） 。由于人體免疫系統對某些腺病毒株（如腺病毒血清型 5）能產生大量中和抗體，使得腺病毒成為遞送治療性疫苗的理想載體 。實驗中使用的突變型 HPV-16 E7 缺失了 21 - 24 位氨基酸，降低了 HPV 抑制 Rb 腫瘤抑制因子的能力 。研究人員給接種了宮頸癌細胞系的小鼠分組進行不同處理，包括對照組、Ad-E7 疫苗組、免疫檢查點抑制劑（PD-1 或 PD-L1 抗體）組以及 Ad-E7 疫苗與免疫檢查點抑制劑聯合治療組 。結果顯示，單獨使用免疫檢查點抑制劑對抑制腫瘤生長沒有效果，而 Ad-E7 疫苗能抑制腫瘤生長，聯合免疫檢查點抑制劑使用時，腫瘤縮小更為明顯 。進一步對小鼠的脾臟淋巴細胞和腫瘤組織進行分析發現，Ad-E7 疫苗聯合免疫檢查點抑制劑能增加 CD8 T 細胞和干擾素 γ 水平，同時降低 Treg 和 MDSC 水平 。對腫瘤組織的 H&E 染色結果表明，該聯合治療還能增加腫瘤包膜厚度，降低毛細血管密度，從而抑制腫瘤生長和轉移 。這一研究為 DNA 疫苗用于宮頸癌治療提供了有力的證據，但還需研究其對其他 HPV 毒株的治療效果 。

八、宮頸癌前疫苗聯合治療

DNA 疫苗 GX-188E（tirvalimogene teraplasmid）編碼 HPV-16 和 HPV-18 的 E6 和 E7 蛋白，用于治療宮頸癌前病變 。研究表明，接種該疫苗可使宮頸癌前病變患者受益，可能是因為它能增強 HPV 特異性干擾素 γ 反應 。Youn 等人研究了 GX-188E 疫苗與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 聯合治療復發或晚期宮頸癌的效果 。患者在第 1、2、4、7、13 和 19 周接受 GX-188E 肌肉注射，pembrolizumab 則每三周靜脈注射一次，持續兩年 。在第 24 周的中期評估中，42% 的患者至少有部分緩解，15% 的患者完全緩解 。雖然這只是中期評估結果且未經過集中審查，但該研究為晚期宮頸癌的治療提供了新的方向，表明宮頸癌前疫苗聯合治療可能具有良好的應用前景 。

九、乳酸桿菌口服疫苗

大多數 HPV 治療性疫苗采用肌肉注射方式，而 Kawana 等人探索了一種表達 HPV-16 E7 的乳酸桿菌口服疫苗 IGMKK16E7 。在雙盲、安慰劑對照的隨機試驗中，選取 HPV-16 陽性的高級別宮頸上皮內瘤變 2 和 3 級的患者，分為安慰劑組、低劑量、中劑量和高劑量 IGMKK16E7 治療組 ，在第 1、2、4、8 周給予口服治療。結果顯示，高劑量組的組織病理學恢復正常的比例比安慰劑組高 19% ，僅感染 HPV-16 的患者中，高劑量組恢復正常的比例比安慰劑組高 28% ，且恢復正常的比例呈劑量依賴性。此外，恢復較好的患者外周血中產生干擾素 γ 的細胞水平更高，而高劑量組和安慰劑組的不良事件發生率相同 。該研究表明，口服疫苗治療宮頸癌前病變具有一定的可行性，IGMKK16E7 是首個顯示出抗腫瘤效果的口服免疫治療疫苗，為宮頸癌治療開辟了新方向，不過相關研究還處于初步階段，需要進一步探索 。

十、mRNA 疫苗

mRNA 疫苗在抗擊新冠疫情中備受關注 （原文 Figure 2，展示 mRNA 疫苗進入細胞后，經核糖體翻譯為蛋白，再通過 MHC 系統引發免疫反應的過程，幫助讀者理解其作用機制）。此前，由于未保護的 mRNA 注入體內后易被免疫系統識別和破壞，其應用受到限制 。脂質納米顆粒技術的出現解決了這一問題，它可以包裹和保護 mRNA，增強其向抗原呈遞細胞的遞送 。mRNA 疫苗具有高效、開發速度快和安全性良好等優點 。目前，雖然將 mRNA 疫苗用于癌癥治療的研究還處于初步階段，但多項正在進行的研究顯示出了一定的前景，因此有必要進一步探索其在宮頸癌治療中的應用 。

十一、需要持續推進的研究方向

宮頸癌疫苗研究雖取得一定進展，但仍有許多方面需要進一步研究（原文 Table 2，總結不同疫苗策略的獨特優勢，為后續研究方向的討論做鋪墊）。Accum?技術作為疫苗遞送工具，需要研究其對其他疫苗配方和 HPV 毒株的適用性，以充分發揮其潛力 。對于 DNA 疫苗，應進一步尋找最有效的突變氨基酸序列，提高癌癥治療效果 。目前針對 HPV 感染和宮頸癌前病變的治療方法，作為聯合治療方案，需要探究其對晚期宮頸癌的療效 。口服和基于細菌的疫苗研究處于起步階段，但已展現出潛力，需要更多研究來深入挖掘 。免疫檢查點抑制劑可提高宮頸癌疫苗療效，但目前 FDA 僅批準 pembrolizumab 用于宮頸癌治療，且并非所有宮頸癌都依賴 PD-L1 作為免疫檢查點，因此需要開發針對其他免疫檢查點的抑制劑 。此外，mRNA 疫苗在宮頸癌治療中的作用也有待充分研究 。

十二、結論

HPV 疫苗和篩查計劃的推行使宮頸癌發病率顯著下降，但疫苗仍存在完善空間，且全球部分地區尚未有效實施相關計劃 。只要 HPV 未被徹底消除，就需要不斷改進宮頸癌的治療方法 。鑒于 HPV 對宮頸組織的影響，疫苗治療是一種理想的手段 。新型疫苗研究取得了一定進展，如 Accum?技術、腺病毒載體、口服疫苗和 mRNA 疫苗等，但要充分發揮宮頸癌疫苗的治療潛力，仍需大量研究工作 。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice