編者按：炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一類以腸道慢性炎癥為特征的復雜疾病，主要表現為克羅恩病（Crohn’s Disease）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis）兩種類型。根據全球疾病負擔估計，全球有超過680萬名IBD患者，他們長期遭受腹痛、腹瀉、直腸出血、疲勞和體重下降等癥狀的困擾，長期炎癥還可引發纖維化等并發癥。

作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德持續為合作伙伴提供基于DEL技術的篩選服務，助力高效、可靠地發現具有治療潛力的新型分子。在一項發表于

Biomedicine & Pharmacotherapy

值得一提的是，這是該團隊在過去兩年內發表的第3項關于利用DEL技術發現BET蛋白抑制劑的研究（詳情請見：）。

BET家族的治療潛力

IBD的發病機制涉及遺傳、環境因素、腸道微生物失調以及免疫系統異常激活等多種因素。由于發病機制復雜，這類疾病的治療面臨著巨大挑戰。IBD尚無治愈方法，皮質類固醇和免疫抑制劑等傳統藥物能夠緩解癥狀，但長期使用可能引發副作用，并且一部分患者對現有療法的反應不佳。因此，開發新型靶向藥物有著迫切需求。

圖片來源： 123RF

近年來，科學界開始關注表觀遺傳調控在炎癥性疾病中的作用。其中，溴結構域和超末端家族蛋白（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族因為在基因轉錄調控中的核心作用成為研究熱點。

BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT這4種蛋白，它們能夠結合特定的表觀遺傳修飾，調控包括炎癥因子在內的多種基因表達。此前的研究發現，BET蛋白對維持多種腫瘤有著重要作用。因此，抑制BET蛋白成為惡性腫瘤的潛在治療方案。目前已有臨床階段的BET抑制劑用于治療多種實體瘤和血液腫瘤。在腫瘤領域之外，選擇性BET抑制劑治療動脈粥樣和糖尿病的臨床試驗正在開展，此外有臨床前研究表明，抑制BRD4可以減少骨關節炎和類風濕性關節炎模型中的炎癥。

由于傳統的泛BET抑制劑存在毒性大、半衰期短需要頻繁給藥等問題，這些障礙限制了其在慢性炎癥疾病中的應用。因此，科學家正在嘗試開發新型泛BET抑制劑以及選擇性BET抑制劑。

DEL助力發現KB-0118

在由韓國延世大學領銜的最新研究中，研究團隊首先利用藥明康德提供的DEL技術，對BRD2、BRD3和BRD4蛋白的特征性溴結構域BD1和BD2進行篩選。

在篩選候選新藥時，為了找到與靶點蛋白結合的化合物，傳統的高通量篩選需要對海量化合物依次進行測試，耗費大量時間與成本。DEL技術則是巧妙地給待篩選的分子貼上各自的DNA序列標簽，當這些分子與靶點蛋白共同孵育，其中親和力高的分子就會與靶點蛋白結合。這樣的獨特設計使得上百億的分子能夠混合在一起進行篩選，能夠在不顯著增加成本的情況下，實現多個蛋白的平行篩選，大幅加速新藥發現的進程。

在DEL技術興起的同時，藥明康德建立并完善了DEL技術能力。2018年以來，藥明康德持續向工業界和學術界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，以滿足不同合作伙伴的需求，加速新藥發現。

在這項研究中，研究團隊首先基于DEL高通量篩選結果，篩選出新型BET抑制劑——KB-0118。該化合物對BRD2和BRD4的BD1及BD2結構域表現出高選擇性，而對BRD3的親和力較低。這種選擇性表明，KB-0118可以調節BRD2和BRD4相關的炎癥和致癌途徑，以此作為靶向治療劑。

潛在聯合療法，有望改善IBD治療

根據此前的研究，在IBD患者中，Th17細胞驅動了免疫穩態受損導致的腸道黏膜炎癥，這類細胞會分泌與黏膜免疫相關的炎性細胞因子——白細胞介素IL-17。在IBD患者的腸道中，通常會觀察到IL-17水平和Th17細胞活性升高的現象，這也將Th17驅動的炎癥與疾病病理直接聯系了起來。

在這項研究中，體外實驗驗證了KB-0118在T細胞和巨噬細胞中的抗炎作用，以及與IBD治療的潛在關聯。KB-0118抑制了T細胞和巨噬細胞中多種促炎因子的表達，與此同時上調了抗炎因子IL-10，顯示出雙向免疫調節潛力。

此外，研究觀察到KB-0118對T細胞的增殖與分化過程產生了不同的影響：KB-0118廣泛抑制各種T細胞的增殖，但對T細胞分化卻表現出選擇性，在減少促炎性Th17細胞的同時，促進了Th2細胞向著抗炎的趨勢分化。這樣的特征表明，KB-0118在IBD等慢性炎癥性疾病中具有控制過度免疫激活的潛力。

▲KB-0118作用機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

接下來的動物實驗，研究團隊采用了兩種經典IBD模型：DSS化學誘導的結腸炎模擬潰瘍性結腸炎；T細胞介導的慢性結腸炎，則是更貼近克羅恩病的病理特征。

根據實驗結果，口服KB-0118能顯著減輕兩種模型的疾病嚴重程度。在模擬潰瘍性結腸炎的小鼠中，KB-0118對結腸長度表現出顯著的保護作用，能夠保持結腸完整性并減少炎癥，支持了KB-0118治療結腸炎的潛力。而在模擬克羅恩病的小鼠中，KB-0118治療減緩了體重下降的趨勢，并且改善了結腸長度；同時，IL-17a水平降低，表明KB-0118能夠減少IL-17a驅動的炎癥，有望成為慢性IBD的治療劑。

與現有BET抑制劑相比，KB-011還表現出了良好的安全性。14天的急性毒性試驗顯示，即使在高劑量下，小鼠的血液學、生化和組織病理指標均未出現顯著異常。此外，KB-0118的口服生物利用度較高，避免了傳統BET抑制劑需頻繁注射的不便，更適合長期用藥。

綜上，這項研究篩選出的KB-0118為IBD治療提供了新思路。研究指出，KB-0118可能通過對BRD4的表觀遺傳調節抑制Th17驅動的炎癥。基于KB-0118的相對低毒性，其或許能與現有的IBD藥物產生協同效應，通過聯合方法提高治療效果，同時最大限度地減少每種藥物的所需劑量，減少不良反應并改善患者預后。接下來，研究團隊仍需進一步驗證KB-0118的長期安全性、人體藥代動力學特征及療效，為臨床試驗奠定基礎。

藥明康德的DEL平臺作為全球創新藥物研發的有力工具，在過去幾年中已助力來自世界各地的科學家成功發現了一系列具有突破性治療潛力的創新分子。在該團隊此前發布的兩篇研究論文中，藥明康德DEL平臺先后賦能研究團隊，發現了對白血病和實體瘤具有治療潛力的泛BET抑制劑BBC1115，以及能有效降低體外軟骨細胞的活性氧產生，因而具有緩解骨關節炎潛力的選擇性BET抑制劑BBC0906。

此次賦能延世大學研究團隊篩選出新型BET抑制劑，是藥明康德DEL平臺助力候選藥物研發的又一個案例，再次彰顯了DEL技術平臺在藥物發現領域的價值與潛力。DEL技術可以在同一靶點上發現多種具有不同療效的小分子，也顯示出藥明康的DNA編碼化合物庫的多樣性。藥明康德期待持續攜手全球合作伙伴，以科技創新驅動藥物研發，讓更多突破性療法早日惠及全球患者。

參考資料：

[1]Yeo-Jin Jeong et al., KB-0118, A novel BET bromodomain inhibitor, suppresses Th17-mediated inflammation in inflammatory bowel disease. Biomedicine & Pharmacotherapy, DOI: 10.1016/j.biopha.2025.117933.

[2] Jeong, Seoyeon, et al. "Streamlined DNA-encoded small molecule library screening and validation for the discovery of novel chemotypes targeting BET proteins." Molecular Therapy-Nucleic Acids 32 (2023): 637-649.

[3] Lee, Hyemi, et al. "A Novel BD2-Selective Inhibitor of BRDs Mitigates ROS Production and OA Pathogenesis." Antioxidants 13.8 (2024): 943.

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