肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%。在亞洲人群中，約14%的非小細(xì)胞肺癌患者存在鼠類肉瘤病毒癌（KRAS）基因突變，其中KRAS G12C突變是最常見的亞型，約占所有KRAS突變的30%。當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，其編碼的KRAS蛋白異常表達(dá)，會瘋狂向細(xì)胞內(nèi)傳遞“促生長”信號，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

經(jīng)?？纯拱┛破盏呐笥褌儜?yīng)該有所了解，如今不少攜帶特定突變基因的癌癥都有了針對性的靶向藥，非小細(xì)胞肺癌的靶向藥尤其多。這些靶點(diǎn)就好比五花八門的“鎖”，總能找到“鎖孔”（結(jié)合位點(diǎn)），然后定制出不同的“鑰匙”（靶向藥），只不過針對這些突變的靶向藥的目的不是“開鎖”，而是把它們“反鎖”住、讓突變蛋白失去活性。

圖片來源： 123RF

但和其他靶點(diǎn)不同，KRAS蛋白結(jié)構(gòu)特殊，表面光滑且缺乏小分子藥物的結(jié)合位點(diǎn)——這就好比一把鎖卻沒有鎖孔，找不到合適的地方可以插鑰匙。正因?yàn)槿绱?，雖然KRAS基因早在1984年就被發(fā)現(xiàn)是腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因，針對它的藥物研發(fā)卻異常艱難，科學(xué)家們一度認(rèn)為它是“不可成藥”的靶點(diǎn)。所以長期以來，KRAS突變型肺癌患者都面臨無靶向藥可用的困境，尤其是KRAS

G12C

經(jīng)過近40年的苦苦探索，直到2013年，科學(xué)家在KRAS G12C突變體蛋白上找到了一個(gè)可被小分子結(jié)合的“口袋”（相當(dāng)于在某一類光滑的“鎖”上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“小孔”，雖然不如常見“鎖孔”那么精密好用，但還是能為其配出基本吻合的鑰匙），才為這類靶向藥的研發(fā)打開突破口，多款選擇性抑制KRAS G12C的小分子藥物應(yīng)運(yùn)而生。

比如近期在中國獲批上市的KRAS G12C抑制劑戈來雷塞（glecirasib，商品名：艾瑞凱），為KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來了新希望。

2025年5月22日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)枸櫞酸戈來雷塞片上市，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌成人患者。就像前面說的那樣，戈來雷塞這把“鑰匙”，可以將KRAS G12C突變蛋白這把“鎖”牢牢鎖定在失活狀態(tài)，從而切斷異常激活的KRAS蛋白的“通信線路”、抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)它們“自殺”（凋亡）。

推動(dòng)本次獲批的關(guān)鍵研究是在中國開展的一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示：117名之前進(jìn)行過其他治療、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，每天只口服800 mg戈來雷塞進(jìn)行二線治療后，47.9%（56名）的患者腫瘤顯著縮小或消失（客觀緩解），其中4名患者腫瘤幾乎“全消失”（完全緩解），36名患者腫瘤縮小超過50%，這說明腫瘤緩解深度足夠強(qiáng)?？偟膩碚f，達(dá)到腫瘤縮小、消失或病變穩(wěn)定無進(jìn)展（疾病控制）的患者高達(dá)86.3%。

此外，半數(shù)患者治療后病變穩(wěn)定、一直沒發(fā)生腫瘤惡化或死亡的持續(xù)時(shí)間（中位無進(jìn)展生存期）為8.2個(gè)月，半數(shù)患者仍存活的時(shí)間（中位總生存期）為13.6個(gè)月。更令人振奮的是，分別有73.6%和56.6%的患者獲得了6個(gè)月、12個(gè)月以上的持續(xù)緩解——這意味著在超半數(shù)患者中，戈來雷塞能保持療效長達(dá)1年以上。

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與現(xiàn)有療法相比，戈來雷塞的優(yōu)勢顯而易見。此前已上市的KRAS G12C抑制劑單藥讓腫瘤明顯縮小或消失的患者比例多在30%-40%之間，中位無進(jìn)展生存期約為6-7個(gè)月，而戈來雷塞這兩組數(shù)字分別為47.9%和8.2個(gè)月，將療效提升到一個(gè)新高度。此外，因其具有更好的療效和耐受性，也為后續(xù)聯(lián)合用藥（如與PD-1抑制劑、化療或SHP2抑制劑聯(lián)合進(jìn)行一線治療）提供了更多可能性。

目前，戈來雷塞與其他藥物聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，以及單藥治療胰腺癌和其他腫瘤等適應(yīng)癥還在探索中，未來有望惠及更多患者。

參考資料

[1] Tamiya, Y., Matsumoto, S., Zenke, Y., Yoh, K., Ikeda, T., Shibata, Y., ... & Goto, K. (2023). Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C: results from LC-SCRUM-Asia study. Lung Cancer, 176, 103-111.

[2] 國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)枸櫞酸戈來雷塞片上市. Retrieved June 19, 2025 from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250522153543146.html

[3] 加科思正式提交KRAS G12C抑制劑glecirasib新藥上市申請（NDA）. Retrieved June 19, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/KNxAUNjGAvN1dyP27aNAfw

[4] Shi, Y., Fang, J., Xing, L., Yao, Y., Zhang, J., Liu, L., ... & Rao, Z. (2025). Glecirasib in KRAS G12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nature Medicine, 1-7.

[5] 臨床數(shù)據(jù) | 加科思glecirasib治療KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌達(dá)到主要研究終點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于同類. Retrieved June 19, 2025 from https://www.chosenmedtech.com/content/details_13638_1547.html

[6] 戈來雷塞-KRAS G12C抑制劑-加科思藥業(yè). Retrieved June 19, 2025 from https://www.jacobiopharma.com/cn/pipeline/kras-g12c

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