編者按：近年來，降脂治療領域不斷涌現新藥，為心血管疾病患者提供了更多選擇。然而，藥物聯用可能帶來意想不到的相互作用，甚至影響關鍵血脂指標。近期，《新英格蘭醫學雜志》的一封意大利學者的來信，報道了一例貝派地酸（新型降膽固醇藥物）與非諾貝特聯用導致高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）嚴重降低的病例，其下降幅度堪比罕見遺傳性疾病水平。

低HDL-C水平，是冠心病的一個強獨立預測因子。極低HDL-C水平（<20 mg/dL，0.52 mmol/L）較為罕見，通常與原發性遺傳性疾病相關，例如丹吉爾病（Tangier disease）或卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶（LCAT）缺乏癥，這些疾病涉及HDL代謝的關鍵步驟。繼發性嚴重HDL-C降低，則與高甘油三酯血癥、肥胖、糖尿病、男性、久坐生活方式及吸煙有關。

貝派地酸（bempedoic acid）是一種人工合成的三磷酸腺苷-檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，可通過抑制肝臟內的膽固醇合成，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。此藥也是近20年來，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準的非他汀類的口服降膽固醇藥物。FDA批準此藥用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥，或已患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人，需要進一步降低LDL-C。此藥尚未在中國上市。

意大利學者在來信中報告了一例貝派地酸與非諾貝特聯用，引起嚴重HDL-C降低的病例。一位55歲男性患者，患有雜合子家族性高膽固醇血癥，既往接受多次經皮冠狀動脈介入治療，且存在他汀類藥物不耐受及肥胖（BMI高達 31）。2017年，在其降脂治療方案（依折麥布+非諾貝特）中加用依洛尤單抗，以改善LDL-C水平。聯合治療使LDL-C維持在70-100 mg/dL（1.81-2.59 mmol/L）。

2023年，當貝派地酸在意大利上市后，意大利學者將其加入現有降脂方案（圖1A），使LDL-C降至55 mg/dL（1.42 mmol/L）以下。然而，隨訪6個月后，觀察到HDL-C出現意料之外的顯著下降（降幅約50%）。此后6個月內，HDL-C進一步降至5 mg/dL（0.13 mmol/L）（載脂蛋白A1水平15.7 mg/dL）。這一極低水平與丹吉爾病患者相當，且外周血涂片可見大量口形紅細胞（圖1B），提示紅細胞膜異常。

圖1. HDL-C與載脂蛋白A1水平及血涂片檢查

排除了口形紅細胞增多或HDL-C嚴重降低的繼發性病因，包括梗阻性肝病、副蛋白血癥、糖尿病、腎病綜合征、酒精濫用及HIV感染。在繼發性因素中，還考慮了藥物相互作用，因已有報道顯示貝特類與噻嗪類利尿劑或PPARγ激動劑聯用可能導致HDL-C短暫性嚴重下降。因此，停用非諾貝特，隨后觀察到HDL-C及載脂蛋白A1水平迅速完全恢復，且口形紅細胞消失（圖1C）。

這一現象促使他們回顧性分析既往發表的研究，發現另有3例患者在聯用非諾貝特與貝派地酸時出現類似的一過性HDL-C下降。這些患者來自CERTI（Costo Efficacia Regione Toscana Inibitori PCSK9）注冊研究，其基線LDL-C中位數為47 mg/dL（范圍43-49；1.22 mmol/L，范圍1.11-1.27），聯用貝派地酸后降至19 mg/dL（范圍8-30；0.49 mmol/L，范圍0.21-0.78）。盡管這些患者已接受PCSK9抑制劑與非諾貝特聯合治療，但加用貝派地酸仍旨在進一步降低LDL-C。

在貝派地酸注冊試驗中，未報告非諾貝特與貝派地酸聯用的安全性問題（僅3.6%受試者同時使用這兩種藥物）。兩藥相互作用的機制尚不明確，但本文證實其存在可逆性相互作用，表現為HDL-C顯著下降。所有病例中，停用非諾貝特后HDL-C均恢復至原水平。因此，需進一步研究評估此類HDL-C下降的心血管風險。這種降低可能導致心血管風險顯著升高，類似于丹吉爾病患者的情況。

參考文獻：Severe HDL Cholesterol Reduction with Bempedoic Acid and Fenofibrate.Published March 26, 2025 N Engl J Med 2025;392:1241-1242

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