【導讀】舒沃替尼是一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）exon20ins的非小細胞肺癌（NSCLC）的領先酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

5月6日，中國醫學科學院北京協和醫院研究團隊在期刊《Cell Reports Medicine》上發表了研究論文，題為“Genetic biomarker study of sunvozertinib for clinical prognosis and prediction in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutation”，本研究中，PCR 分析顯示，在 85.7% 的患者中，ctDNA 中的 EGFR exon20ins等位基因隨時間推移而減少，最早在使用舒沃替尼治療 1 周后出現清除。獲得性 EGFR C797S 被確定為舒沃替尼潛在的靶向耐藥突變。最后，研究人員努力研究旨在克服舒沃替尼假定獲得性耐藥的治療方法。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00194-6

研究背景

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表皮生長因子受體（EGFR）exon20ins約占非小細胞肺癌（NSCLC）的 2%。已報道的 EGFR exon20ins 子型超過 100 種，導致疾病異質性，并可能給統一治療帶來潛在挑戰。在 EGFR 突變（EGFRm）NSCLC 中，已有分子因素與疾病特征之間關聯的報道，但目前尚無專門靶向 EGFR exon20ins NSCLC 的相關報告。據推測，這種生物標志物分析可能有助于識別此類患者的潛在預后因素。

目前，評估基因突變的黃金標準是分析腫瘤組織。然而，在臨床上通過組織活檢獲取腫瘤樣本是一項有創、昂貴、耗時且可能有風險的操作，尤其是在腫瘤進展或復發需要再次活檢時更具挑戰性。近年來，血漿循環腫瘤 DNA（ctDNA）用于檢測驅動突變和耐藥突變，因其具有采集血漿樣本的微創優勢。這種方法能夠在組織活檢不可行時獲取遺傳信息，并實現對克隆進化的實時監測。此外，腫瘤異質性也是一個問題：小的活檢樣本可能無法代表整個腫瘤。晚期癌癥患者通常有多處轉移，因此從不同解剖部位采集多少腫瘤活檢樣本才能全面了解病情仍有待確定。由于晚期癌癥患者的血液幾乎浸潤了所有腫瘤部位，因此可以合理推測，血漿中的循環腫瘤 DNA（ctDNA）可能比小腫瘤活檢更能反映腫瘤的異質性。

克服耐藥性的潛在方法

02

研究人員探索了克服對舒沃替尼耐藥性的潛在治療方案。首先，研究人員研究了靶向C797S 的第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）能否克服這種耐藥性。結果表明，BDTX-1535 未能有效抑制細胞生長，這可能是由于其對 EGFR exon20ins缺乏活性。接著，研究人員假設基于化療的聯合策略可能是一種更有效的方案。除了對腫瘤細胞的直接作用外，靶向 JAK/STAT 軸也被認為是一種潛在的有效方法，可減少促進腫瘤生長的免疫抑制性髓源性抑制細胞，從而對抗惡性進展。為了驗證這一假設，研究人員評估了阻斷 JAK/STAT 通路的 JAK 抑制劑戈利昔替尼與鉑類化療藥物聯合使用，以克服對舒沃替尼的耐藥性。研究顯示，在用 EGFR 外顯子 20 插入 SVD-C797S 雙突變細胞建立的異種移植模型中，戈利昔替尼與化療藥物聯合使用顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。作為對照，EGFR 表達沒有差異。

JAK 抑制劑戈利昔替尼聯合化療在異種移植模型中的抗腫瘤活性

結論

03

綜上，對舒沃替尼臨床研究的基因生物標志物分析表明，了解基因生物標志物可能對攜帶 EGFR exon20ins的非小細胞肺癌具有重要的治療意義，有助于預后判斷，提供信息以幫助監測和識別新出現的耐藥機制，并指導治療。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00194-6

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