【導讀】肝細胞癌仍然是最致命的癌癥之一，其特點是預后不良和預期壽命短。可是，靶向它的分子治療選擇非常有限。

5月7日，天津醫科大學/天津市人民醫院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“USP22 promotes the proliferation and Sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma cells via its deubiquitinase activity”，本研究證明，USP22 通過分別去除非組蛋白底物 CDK11B 和組蛋白 H2B 的泛素化，促進肝細胞癌的生長并抑制索拉非尼誘導的鐵死亡。研究結果表明，USP22 是肝細胞癌患者，尤其是索拉非尼耐藥患者有前景的預后生物標志物和治療靶點。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70324

研究背景

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根據 GLOBOCAN 數據，2022 年肝癌是全球第六大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第三大原因，新增病例 865269 例，死亡病例 757948 例。肝細胞癌是肝癌的主要類型，約占病例總數的 90%。肝細胞癌患者的 5 年生存率低于 20%，這在很大程度上是由于診斷延誤以及缺乏有效的靶向治療選擇。因此，確定肝細胞癌發生和發展的關鍵驅動因素對于其診斷和治療至關重要。

對于晚期肝細胞癌患者，索拉非尼是首選的全身治療藥物。然而，根據一項多中心、三期、雙盲臨床試驗，索拉非尼僅能帶來有限的生存獲益，中位總生存期僅延長約 3 個月。此外，大多數患者在 6 個月內會出現獲得性耐藥。因此，確定與索拉非尼耐藥相關的基因對于提高索拉非尼對肝細胞癌患者的治療效果至關重要。

越來越多的證據表明，索拉非尼通過誘導鐵死亡在肝細胞癌中發揮抗腫瘤作用。鐵死亡是一種鐵依賴性的、非凋亡性的程序性細胞死亡形式。索拉非尼已被證明通過抑制系統 Xc? 的活性和提高細胞內鐵水平來誘導鐵死亡。促進鐵死亡可能是克服索拉非尼耐藥性的一種有前景的策略。

USP22 耗竭可抑制小鼠肝細胞癌的生長，并使肝細胞癌對索拉非尼治療更敏感

02

研究人員通過體外實驗表明，USP22 的缺失會抑制肝細胞癌細胞的增殖，并增強肝細胞癌細胞對索拉非尼誘導的鐵死亡的敏感性。隨后，研究人員采用裸鼠皮下腫瘤模型來研究 USP22 缺失對肝細胞癌生長以及對索拉非尼反應的體內影響。研究結果表明，接受 USP22 敲除腫瘤的小鼠腫瘤生長受到顯著抑制，尤其是在索拉非尼治療下。通過免疫組化（IHC）染色檢測腫瘤冷凍切片中的 USP22，證實了異種移植瘤中 USP22 表達的敲低。與細胞水平的結果一致，與對照組相比，USP22 基因敲除的腫瘤組織中 CDK11B 蛋白水平降低。此外，對來自所有四組的冷凍切片進行 Ki-67、H2BK120ub 和 TFRC 的免疫組化染色表明，USP22 基因敲除促進了移植瘤中 H2BK120ub 和 TFRC 的水平，并通過 Ki-67 染色抑制了肝細胞癌的惡性程度，尤其是在索拉非尼治療后。總之，這些結果提供了證據表明，USP22 通過穩定 CDK11B 促進肝細胞癌細胞的增殖，并通過降低體內 H2BK120ub 水平和 TFRC 轉錄增加索拉非尼耐藥性。

USP22的耗竭可抑制小鼠肝細胞癌的生長，并使肝細胞癌對索拉非尼治療更敏感

結論

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總之，本研究證明，USP22 促進肝細胞癌的生長以及對索拉非尼誘導的鐵死亡的耐藥。研究結果表明，USP22 可作為肝細胞癌患者的有前景的預后生物標志物和治療靶點，尤其是那些對索拉非尼耐藥的患者。未來可以探索靶向USP22 的小分子抑制劑，單獨使用或與索拉非尼協同作用來治療肝細胞癌。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70324

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