Cardiology Plus 2025年第一期發表了來自中國科學技術大學徐索文教授團隊的研究，題為“Cepharanthine aggravated atherosclerosis and liver injury in Apoe-/- and Ldlr-/- mice”。

千金藤堿是一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有明確的抗炎和抗病毒活性。在新冠疫情期間，該藥因其對SARS-CoV-2 RNA復制的強效抑制作用而再次受到關注。然而，其在心臟代謝疾病背景下的安全性仍不明確。本項臨床前研究旨在評估千金藤堿在兩種常用的高脂血癥與動脈粥樣硬化小鼠模型（Apoe-/-與Ldlr-/-）中的作用，重點關注其對動脈粥樣硬化進展及肝功能的影響。

研究設計與主要發現

通過高脂高膽固醇飲食（HCD）誘導動脈粥樣硬化模型，隨后腹腔注射千金藤堿（20 mg/kg/天）持續8周。與研究初衷，即其可能通過抗炎機制減輕動脈粥樣硬化相反，結果顯示：

• 動脈粥樣硬化加重：千金藤堿顯著升高C反應蛋白（CRP）水平，增加Apoe-/-和Ldlr-/-小鼠的主動脈斑塊負荷，已通過主動脈表面及主動脈竇切片的油紅O染色得到證實。

• 血脂異常：血清脂質譜分析顯示，總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降，變化在Apoe-/-小鼠中更為明顯。

• 肝損傷與纖維化：千金藤堿處理小鼠出現血清ALT與AST升高，肝臟體積異常與肝重指數上升。組織學證據顯示肝細胞出現氣球樣變性、膠原沉積及纖維化標志物（COL1A1、α-SMA）表達上調，已通過H&E、Sirius Red及免疫熒光染色加以確認。

• 基因表達變化：肝組織中纖維化相關基因（如Col1a1、Timp2、Vim）顯著上調，同時關鍵膽固醇轉運蛋白（Abcg5、Abcg8、Abca1、Scarb1）表達下調，Fabp4 表達上調，提示膽固醇代謝障礙與纖維化活性增強。

圖1. 千金藤堿加劇了動脈粥樣硬化的進展

圖2. 用千金藤堿治療的 Apoe?/? 和 Ldlr?/?小鼠的體重和血清生化參數

圖3. 千金藤堿引起的肝損傷

圖4. 千金藤堿對 Apoe?/?和 Ldlr?/?小鼠肝纖維化、炎癥、脂質代謝相關基因表達的影響

多器官損傷與潛在機制

除肝臟外，千金藤堿還引起血清肌酸激酶（CK）與乳酸脫氫酶（LDH）升高，提示心肌損傷；尿素與肌酐升高，反映腎臟應激。研究推測，千金藤堿可能通過抑制膽固醇逆向轉運及上調細胞外基質相關基因表達，加劇肝纖維化，從而進一步促進動脈粥樣硬化進展。

圖5. 千金藤堿誘導的器官損傷生物標志物

臨床意義與風險提示

盡管千金藤堿在抗病毒方面，尤其是抗冠狀病毒方面展現出良好前景，但本研究結果提示其潛在的安全性隱患。在易患心血管疾病的小鼠模型中，千金藤堿非但未能減輕炎癥與動脈粥樣硬化，反而進一步加重血管病變和肝功能損害。

結論

本研究首次提供證據表明，千金藤堿在高脂血癥小鼠模型中可加重動脈粥樣硬化并誘發肝損傷。上述發現提示，在臨床應用中，尤其是針對合并血脂異常、動脈粥樣硬化或COVID-19的代謝疾病患者，應高度謹慎使用千金藤堿。后續需開展劑量梯度研究與機制探索，以明確其在低劑量下是否可實現治療效益而避免上述不良效應。

引用本文：Zhang, Fanshun1; Yin, Yanjun2; Weng, Jianping1,3; Xu, Suowen1,3,*. Cepharanthine aggravated atherosclerosis and liver injury in Apoe-/- and Ldlr-/- mice. Cardiology Plus 10(1):p 23-33, January-March 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000109

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