Cardiology Plus 2025年第一期發(fā)表了來自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)徐索文教授團(tuán)隊(duì)的研究，題為“Cepharanthine aggravated atherosclerosis and liver injury in Apoe-/- and Ldlr-/- mice”。

千金藤堿是一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有明確的抗炎和抗病毒活性。在新冠疫情期間，該藥因其對(duì)SARS-CoV-2 RNA復(fù)制的強(qiáng)效抑制作用而再次受到關(guān)注。然而，其在心臟代謝疾病背景下的安全性仍不明確。本項(xiàng)臨床前研究旨在評(píng)估千金藤堿在兩種常用的高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型（Apoe-/-與Ldlr-/-）中的作用，重點(diǎn)關(guān)注其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及肝功能的影響。

研究設(shè)計(jì)與主要發(fā)現(xiàn)

通過高脂高膽固醇飲食（HCD）誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化模型，隨后腹腔注射千金藤堿（20 mg/kg/天）持續(xù)8周。與研究初衷，即其可能通過抗炎機(jī)制減輕動(dòng)脈粥樣硬化相反，結(jié)果顯示：

• 動(dòng)脈粥樣硬化加重：千金藤堿顯著升高C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，增加Apoe-/-和Ldlr-/-小鼠的主動(dòng)脈斑塊負(fù)荷，已通過主動(dòng)脈表面及主動(dòng)脈竇切片的油紅O染色得到證實(shí)。

• 血脂異常：血清脂質(zhì)譜分析顯示，總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降，變化在Apoe-/-小鼠中更為明顯。

• 肝損傷與纖維化：千金藤堿處理小鼠出現(xiàn)血清ALT與AST升高，肝臟體積異常與肝重指數(shù)上升。組織學(xué)證據(jù)顯示肝細(xì)胞出現(xiàn)氣球樣變性、膠原沉積及纖維化標(biāo)志物（COL1A1、α-SMA）表達(dá)上調(diào)，已通過H&E、Sirius Red及免疫熒光染色加以確認(rèn)。

• 基因表達(dá)變化：肝組織中纖維化相關(guān)基因（如Col1a1、Timp2、Vim）顯著上調(diào)，同時(shí)關(guān)鍵膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Abcg5、Abcg8、Abca1、Scarb1）表達(dá)下調(diào)，F(xiàn)abp4 表達(dá)上調(diào)，提示膽固醇代謝障礙與纖維化活性增強(qiáng)。

圖1. 千金藤堿加劇了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展

圖2. 用千金藤堿治療的 Apoe?/? 和 Ldlr?/?小鼠的體重和血清生化參數(shù)

圖3. 千金藤堿引起的肝損傷

圖4. 千金藤堿對(duì) Apoe?/?和 Ldlr?/?小鼠肝纖維化、炎癥、脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響

多器官損傷與潛在機(jī)制

除肝臟外，千金藤堿還引起血清肌酸激酶（CK）與乳酸脫氫酶（LDH）升高，提示心肌損傷；尿素與肌酐升高，反映腎臟應(yīng)激。研究推測(cè)，千金藤堿可能通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)，加劇肝纖維化，從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

圖5. 千金藤堿誘導(dǎo)的器官損傷生物標(biāo)志物

臨床意義與風(fēng)險(xiǎn)提示

盡管千金藤堿在抗病毒方面，尤其是抗冠狀病毒方面展現(xiàn)出良好前景，但本研究結(jié)果提示其潛在的安全性隱患。在易患心血管疾病的小鼠模型中，千金藤堿非但未能減輕炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化，反而進(jìn)一步加重血管病變和肝功能損害。

結(jié)論

本研究首次提供證據(jù)表明，千金藤堿在高脂血癥小鼠模型中可加重動(dòng)脈粥樣硬化并誘發(fā)肝損傷。上述發(fā)現(xiàn)提示，在臨床應(yīng)用中，尤其是針對(duì)合并血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化或COVID-19的代謝疾病患者，應(yīng)高度謹(jǐn)慎使用千金藤堿。后續(xù)需開展劑量梯度研究與機(jī)制探索，以明確其在低劑量下是否可實(shí)現(xiàn)治療效益而避免上述不良效應(yīng)。

引用本文：Zhang, Fanshun1; Yin, Yanjun2; Weng, Jianping1,3; Xu, Suowen1,3,*. Cepharanthine aggravated atherosclerosis and liver injury in Apoe-/- and Ldlr-/- mice. Cardiology Plus 10(1):p 23-33, January-March 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000109

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