近日，美國微生物學會國際病毒學期刊Journal of Virology在線發(fā)表了暨南大學張曉慎、張其威教授團隊取得的最新研究成果：“The ELF3-TRIM22-MAVS signaling axis regulates type I interferon and antiviral responses”。本項研究揭示了ELF3-TRIM22-MAVS信號軸在宿主細胞抗RNA病毒免疫中的核心調控機制，不僅解碼了先天免疫的“分子開關”，更為開發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了全新靶點，為流感、新冠等RNA病毒感染的治療提供新的策略。

干擾素(IFN) 介導的抗病毒反應對于宿主防御外來病原體至關重要，并受多種信號通路調控。三聯基序 (TRIM) 家族因其在免疫調節(jié)和抗病毒防御中的多方面作用而受到認可，在這一過程中發(fā)揮著重要作用。

本項研究發(fā)現，TRIM22 是一種有助于調節(jié)宿主對病毒感染的免疫反應的蛋白，是線粒體抗病毒信號蛋白 (MAVS) 激活的關鍵調節(jié)因子。TRIM22 增強了線粒體抗病毒信號蛋白 (MAVS) 的 Lys63 連接多泛素化，這對于 I 型干擾素的產生至關重要；TRIM22 功能喪失會導致病毒感染（例如甲型流感病毒 (IAV) 或水泡性口炎病毒 (VSV)））時 I 型干擾素的產生減少，從而促進病毒復制。TRIM22 還被證明能夠抑制 MAVS-NLRX1 抑制復合物的組裝，進一步增強先天免疫反應。此外，當RNA 病毒感染細胞后，由于轉錄因子 ELF3 進入細胞核并激活 TRIM22 轉錄，TRIM22 的表達水平會升高。這形成了一個反饋回路，進一步增強了 TRIM22 在調節(jié) I 型 IFN 通路中的作用。本研究通過揭示宿主抗病毒的新機制，加深了目前我們對免疫系統(tǒng)如何抵御RNA病毒感染的理解，并提供了新的潛在的抗病毒治療靶點。

圖：TRIM22在抗病毒免疫中發(fā)揮作用的示意圖。ELF3、TRIM22和MAVS形成一個反饋回路，RNA病毒感染后，ELF3轉位至細胞核，從而轉錄調控TRIM22的表達。隨后，TRIM22催化K63連接的MAVS多泛素化，激活RIG-I抗病毒信號通路，并促進MAVS與NLRX1的解離。

該項研究發(fā)現了TRIM22的“雙重使命”：（1）催化“抗病毒信號放大器”，促使I型干擾素分泌量激增。在TRIM22敲除細胞中，流感病毒（IAV）復制能力飆升，干擾素水平驟降，免疫系統(tǒng)徹底“失靈”！（2）打破“免疫剎車“NLRX1”的封鎖。線粒體蛋白NLRX1長期被視為先天免疫的“抑制者”，通過與MAVS結合阻斷信號傳遞。本研究發(fā)現，TRIM22能強力拆解MAVS-NLRX1復合物，解除免疫抑制，使干擾素分泌效率提升3倍。靶向TRIM22-NLRX1互作，可突破現有抗病毒療法的耐藥瓶頸。

此外，研究還發(fā)現ELF3是宿主細胞抗病毒戰(zhàn)爭的“指揮官”。RNA病毒入侵后，轉錄因子ELF3迅速從細胞質向細胞核遷移，直接結合TRIM22基因啟動子，驅動其表達量24小時內激增，形成抗病毒“正反饋循環(huán)”！抑制ELF3后，TRIM22表達量降低，病毒復制水平增強。

因此，針對TRIM22開發(fā)小分子激動劑，可模擬病毒感染后的免疫強化狀態(tài)，有望用于高危人群（如老年人、免疫缺陷患者）的預防性治療。

暨南大學張曉慎、張其威、陸華、廣州醫(yī)科大學潘攀為該論文的通訊作者。博士研究生趙喬至、潘攀為該論文的共同第一作者。莫莉嶸、武江濤、廖勝杰等也為本研究做出了重要貢獻。本研究獲得國家自然科學基金、廣州實驗室研發(fā)項目、病毒學全國重點實驗開放課題、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃項目等項目資助。

原文鏈接：https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/jvi.00004-25

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