“熬夜有害健康”這句話想必各位一定早就聽得耳朵起繭子了。不過說歸說做歸做，最后大概率還是會一邊念叨著早睡一邊心虛地熬到一兩點，甚至更晚。

太喜歡熬夜了，有種和閻王單挑的感覺

短期看可能沒什么太大的影響。但是！不要天真地被體檢指標“一切如常”而迷惑，以為萬事大吉然后繼續美美熬夜。有句古話說得好：熬夜，熬的是甲狀腺的壽命。其實，甲狀腺正在為你表面的健康負重前行！

近日，《Aging Cell》上的一篇研究就發現[1]：就算體檢的甲狀腺指標完好，它也有可能正在因為你熬的每一次夜而衰老。而我們看似“善待自己”的身體，卻是一個壓榨健康甲狀腺細胞的“血汗工廠”……

甲狀腺衰老元兇找到了！這2個自救方法快收好,時光派,7分鐘#衰老降噪實驗室播客7個內容

注：音頻同步上傳時光派【小宇宙】播客節目【衰老降噪實驗室】，歡迎文末訂閱

甲狀腺的衰老

說到甲狀腺，大家可能并不陌生，它位于喉嚨下方、形似蝴蝶，又像兩個“盔甲”，才得名甲狀腺。雖然只有區區20~30g，卻是人體最大的內分泌腺，是身體新陳代謝的“總閘門”。

圖注：甲狀腺的示意圖

甲狀腺利用碘為原料合成、分泌甲狀腺激素，作用于全身各大器官，分解脂肪、維持體溫、保持骨骼肌肉健康和器官的活力等等都要靠它。正因如此，甲狀腺還被稱作頸部的“命門”。

而垂體則是時刻監控、調控甲狀腺激素水平的“上司”，它會派出“促甲狀腺激素”來催促甲狀腺加班加點生產，如果甲狀腺激素產量過剩，垂體就會減少促甲狀腺激素的分泌，達到調節的作用。

圖注：甲狀腺激素的調節

但是，再英明神斷的垂體也有誤判的時候，再努力的甲狀腺也有累壞的時候。當甲狀腺出現了異常，就出現了甲亢、甲減，以及許多“違章建筑”，也就是成年發生率高于20%，每五個人里就有一個的甲狀腺結節。

最近，隨著年齡增長，這些甲狀腺問題似乎變得越來越普遍了。那么，甲狀腺這個不眠不休的工廠，究竟是為什么會一步步走向衰老和失靈的呢？答案就在某些細胞里——

首先，研究者對比了年輕人、中年人和老年人的甲狀腺組織，年輕人的甲狀腺濾泡排列整齊、結構飽滿，而到35-65歲中年組的甲狀腺，就已經結構混亂、組織疏松，非常接近老年組了。

圖注：實驗總流程以及年輕與年老甲狀腺組織結構與細胞類型

進一步觀察后，研究者發現，衰老的甲狀腺里出現了越來越多消極怠工的“摸魚細胞”（CDKN1A_EPI細胞），它們表現出了衰老特征，并且它們負責生產激素的基因（如TG、TPO、TSHR和PAX8）表達也大幅降低。

圖注：衰老的甲狀腺中一部分細胞表現出衰老特征，生產激素的基因表達降低

但是，它們的“摸魚”并沒有導致甲狀腺整體垮掉——為了完成甲狀腺激素生產KPI，剩下的活兒就由其他健康的甲狀腺細胞“同事”加班加點來完成了：

研究者發現，隨著年齡增長，與激素合成相關的基因（TG，TPO等）的總表達量反而是增加的，這可能是對衰老導致促甲狀腺激素（TSH）水平升高的一種反應，從而“催促”著健康細胞加班來完成任務。

圖注：與激素合成相關的基因總表達量增加

所以，一個看似平穩的激素水平，有可能是甲狀腺內部的衰老細胞啥也不干+無數健康細胞“拼s加班”換來的。而這也帶來了一種可能：即使體檢報告上的指標一切正常，也并不代表甲狀腺內就無事發生，因為你的身體可能在“粉飾太平”。并且，這種不平衡還在嚴重透支甲狀腺未來的健康！

那么，究竟是什么導致了甲狀腺的提前“透支”呢？答案，可能就是我們經常想戒掉又戒不掉的——熬夜。

揪出關鍵——晝夜節律

日出而作日落而息，一直刻在我們的生物本能中。生物鐘調控著細胞內成千上萬個基因的表達，確保身體各項機能有條不紊。而研究者發現，有種與晝夜節律的調節高度相關的關鍵基因BMAL1，它的表達水平會隨著年齡的增長而降低。

圖注：甲狀腺中隨衰老而改變的基因

說到BAML1基因，派派以往可能在文章中有提及過，但并沒有詳細地介紹。從機制上來講，BMAL1編碼的蛋白可以與CLOCK蛋白（在甲狀腺中也會隨衰老而減少）結合，激活下游的Per和Cry基因，開啟活力的一天。

而當PER和CRY蛋白積累到一定數量，它們就會返過來作用于BMAL1-CLOCK，調控身體強制“下班休息”。在休息的過程中，PER和CRY就會逐漸減少，直到重新在新的一天被BMAL1激活。就這樣，它們日復一日地來回變化，從而調節晝夜節律[2]。

圖注：晝夜節律的調控機制

因此，BMAL1可以說是生物鐘調節與衰老的核心基因，在探討生物鐘紊亂的影響時，從BMAL1入手是一個更直接、有代表性的選擇。

于是，研究者提出了一個假設：生物鐘的紊亂，會不會就是甲狀腺細胞衰老，造成上文中甲狀腺細胞生產效率“不平衡”的現象的重要原因呢？

果然，當細胞的BMAL1被敲低或敲除后，原本健康的甲狀腺細胞出現了衰老的征兆。

圖注：在BMAL1被敲低或敲除后甲狀腺細胞的衰老率增加

而小鼠身上的結果也十分一致。那些只有3~4個月大的青少年小鼠在失去Bmal1基因后，甲狀腺細胞和組織呈現出了與衰老小鼠幾乎一樣的衰老狀態——

甲狀腺細胞的衰老評分顯著增加，細胞周期也出現了停滯，細胞衰老相關標志物Cdkn1a、Cdkn2a和SA-β-gal 的表達增加。

圖注：在BMAL1敲除小鼠體內的甲狀腺組織和細胞也出現了衰老

并且，它們的甲狀腺組織結構變得松散無序，甲狀腺激素水平大幅降低，而催促甲狀腺素分泌的TSH水平飆升。同時，甲狀腺激素的前體物質和TSH受體的表達有所增加，以響應TSH的“催促”。如此，也就催生了上文中講到的甲狀腺細胞生產效率“不平衡”的現象。

圖注：Bmal1小鼠的甲狀腺組織結構衰老，激素分泌受到影響，出現衰老特征

而BMAL1之所以能夠調控晝夜節律，進而影響甲狀腺激素的合成和分泌，主要是通過對yan癥的調控來達到的：

研究者們發現，有125個基因表達隨著衰老或BMAL1的減少而改變，其中，大部分的常見基因都與NF-κB這個yan癥通路有關。而BMAL1的一個重要職責就是抑制NF-κB，沒有了BMAL1，NF-κB的就會“解禁”，在甲狀腺內促進yan癥和細胞衰老。

圖注：NF-κByan癥通路與Bmal1的下調有關

于是乎，在NF-κB的煽動下，越來越多的甲狀腺細胞不堪重負，提前進入了衰老狀態，當“摸魚”員工越來越多，而加班的健康細胞也終于被耗盡時，甲狀腺便會逐漸衰老。

當然，不要忘了，這一切的罪魁禍首，就是熬夜！

抓到關鍵基因！如何利用？

看完這篇文獻，派派只想說，熬夜傷身可不只是嘴上說說而已，是真的會肉眼可見地衰老啊！而導致甲狀腺衰老的關鍵——BMAL1基因，可不僅僅只控制困不困、甲狀腺老不老，它還影響著身體的每一個角落：

BMAL1能確保我們身體的“抗衰功能”（修復、自噬、免疫等）能在正確時間做正確的事。研究發現，敲除掉小鼠的BMAL1，它們就會喪失晝夜節律，導致嚴重的早衰、關節炎、代謝紊亂等[3]。此外，BMAL1還被證實與老年癡呆、骨骼發育、肌肉力量等與衰老相關的疾病與因素有關。

而熬夜、不規律作息，就是對BMAL1最直接的損害。不過……除了狠下心來戒掉熬夜、早睡早起、規律生活，還有什么方法能喚醒BMAL1基因呢？

派派發現，一些擁有抗衰效果的“老朋友”都被發現對BAML1基因有調控作用！

熱量限制

研究發現，在熱量限制所帶來的壽命延長益處中，生物鐘（晝夜節律）的調整起到了重要的作用，熱量限制能上調BMAL1，保持晝夜節律的穩定，從而減緩衰老進程和減少衰老相關疾病的風險[4]。

NAD+補劑

有研究發現，NAD+能夠通過Sirtuins長壽蛋白直接影響生物鐘基因CLOCK和BMAL1[5]，而NAD+前體補充劑（NMN、NR）的一些抗衰益處，也被認為來源于它們重新調節正常生物鐘的作用[6]。

此外，從BMAL1調控晝夜節律從而影響全身各大器官、系統來看，它的應用面顯然比想象中還要廣泛。

于是，一些能直接或間接對BMAL1起作用的化合物就逐漸被研究者們開發，以在未來用于對抗衰老和治療各種老年疾病：

例如，有一種物質叫做核心晝夜節律調節劑（CCM，Core Circadian Modulator），它不僅能直接調節BMAL1的表達，還能夠靶向結合BMAL1，使其膨脹并改變結構，從而調節晝夜節律[2]。

此外，南加州大學凱克醫學院的研究人員還發現了化合物SHP1705，它能夠特異性激活BMAL1上游的CRY2，以抑制BMAL1和CLOCK的轉錄活性。目前，它正作為一種破壞膠質母細胞瘤干細胞節律的藥物，在I期臨床試驗中取得了良好結果[7]！

當然，從實驗室到人人可及的抗衰物質，還有很長的路要走。未來，派派期待著BMAL1能被真正、完全地發揮價值，持續守護我們的健康和青春~

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。