撰文 | 咸姐

在全球范圍內(nèi)，疫苗接種計劃是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要成就之一，每年成功挽救了數(shù)百萬人的生命，顯著降低了多種傳染病的發(fā)病率和死亡率。然而，盡管疫苗接種取得了巨大成功，但疫苗接種后的免疫反應(yīng)在不同個體之間存在顯著差異，這種差異在感染性疾病高風險人群中尤為明顯，疫苗接種后的保護效果可能不如預(yù)期【1】。這種現(xiàn)象背后的原因尚不完全清楚，但越來越多的研究開始關(guān)注腸道菌群在其中可能發(fā)揮的作用。隨著微生物組學研究的不斷深入，腸道菌群作為人體的一個重要生態(tài)系統(tǒng)，其與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用逐漸受到重視。腸道菌群不僅參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，還對免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能調(diào)節(jié)具有深遠影響。研究表明，腸道菌群的組成和功能變化可能與個體對疫苗的免疫反應(yīng)差異有關(guān)。例如，在動物模型中，早期使用抗生素會破壞腸道菌群的平衡，進而導致對多種疫苗（包括佐劑疫苗和減毒活疫苗）的抗體反應(yīng)受損。這種現(xiàn)象提示，腸道菌群的完整性可能對疫苗免疫反應(yīng)起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用【2,3】。在人類研究中，也有類似發(fā)現(xiàn)。一些研究顯示，接受抗生素治療的成年人在接種流感疫苗后，其抗體反應(yīng)顯著降低，尤其是在那些沒有預(yù)先對流感病毒產(chǎn)生免疫力的人群中【4】。此外，抗生素暴露還與嬰兒早期疫苗反應(yīng)的減弱有關(guān)。例如，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接觸過抗生素的嬰兒在接種疫苗后的抗體滴度普遍低于未接觸抗生素的嬰兒。這種現(xiàn)象在嬰兒出生后的第一年尤為明顯，累積的抗生素暴露與12個月時疫苗反應(yīng)的降低存在關(guān)聯(lián)【5,6】。這些研究結(jié)果表明，抗生素對腸道菌群的干擾可能會影響疫苗的免疫原性，尤其是在嬰兒早期這一關(guān)鍵時期。因此，深入研究抗生素暴露與疫苗反應(yīng)之間的關(guān)系，以及腸道菌群在其中的作用機制，對于優(yōu)化疫苗接種策略和提高疫苗效果具有重要意義。

近日，來自南澳大利亞健康和醫(yī)學研究所（SAHMRI）的David J. Lynn團隊在Nature上在線發(fā)表題為Bifidobacteria support optimal infant vaccine responses的文章，通過前瞻性觀察191名健康、足月、順產(chǎn)的嬰兒，從出生到15個月大，采用系統(tǒng)疫苗學方法評估了抗生素暴露對疫苗免疫反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)新生兒期直接暴露于抗生素的嬰兒在后續(xù)疫苗接種時抗體反應(yīng)顯著降低，且這種降低與腸道中雙歧桿菌屬豐度減少相關(guān)。通過在無菌小鼠中補充雙歧桿菌或益生菌，可以恢復對疫苗的免疫反應(yīng)，從而表明腸道菌群干預(yù)可能是改善抗生素暴露嬰兒疫苗效果的有效手段。

為了前瞻性地評估生命早期抗生素暴露是否會影響疫苗接種的抗體反應(yīng)，并更好地理解其中的機制，本文研究人員建立了一項前瞻性觀察研究，招募了191名健康的足月順產(chǎn)嬰兒。根據(jù)是否在圍產(chǎn)期（包括分娩前、分娩中和分娩后）暴露于抗生素，將嬰兒分為四組：未暴露組（No-ABX）、直接新生兒抗生素暴露組（Neo-ABX）、分娩中抗生素暴露組（IP-ABX）和產(chǎn)后抗生素暴露組（PN-ABX）。研究團隊詳細記錄了嬰兒的抗生素使用情況、疫苗接種時間表，并在多個時間點采集了嬰兒的血液和糞便樣本，用于后續(xù)的免疫反應(yīng)評估和腸道菌群分析。

研究人員在嬰兒7個月和15個月大時測量了針對多種疫苗抗原的IgG抗體滴度，包括13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13）、6合1疫苗（Infanrix Hexa）和輪狀病毒疫苗等，發(fā)現(xiàn)與No-ABX組嬰兒相比，暴露于抗生素的嬰兒，特別是在新生兒期直接暴露于抗生素的嬰兒，對多種疫苗抗原的IgG抗體滴度均顯著降低，尤其是針對PCV13疫苗中6種莢膜肺炎球菌多糖抗原。

值得一提是，研究結(jié)果顯示，母親產(chǎn)后接觸抗生素可能會影響嬰兒隨后對疫苗接種的反應(yīng)，但影響程度低于對新生兒直接施用抗生素。此外，除了抗破傷風類毒素IgG外，所有評估抗原的抗體滴度在15月齡時都顯著低于7月齡時，這與免疫力隨時間的推移而減弱相一致。

與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，新生兒抗生素暴露不僅會損害數(shù)月后疫苗誘導的結(jié)合抗體滴度，而且在某些情況下還會降低這些抗體的功能。進一步地，研究人員在嬰兒7個月和15個月大時檢測了其針對PCV13疫苗中不同血清型的抗體滴度是否達到或超過世界衛(wèi)生組織（WHO）定義的保護閾值（0.35 μg/ml）。研究結(jié)果顯示，早期抗生素暴露，尤其是直接在新生兒期的暴露，可導致嬰兒對PCV13疫苗中某些血清型的保護性抗體反應(yīng)減弱，且這種減弱可能隨著時間推移而加劇。而評估嬰兒對腦膜炎球菌B疫苗（4CMenB）的免疫反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，7月齡時抗生素暴露組嬰兒的殺菌活性滴度有下降趨勢，但差異未達統(tǒng)計學意義；15個月時各組間則無顯著差異，表明抗生素暴露對4CMenB疫苗的免疫反應(yīng)影響有限，且在加強免疫后各組間趨于一致。

隨后，研究人員對329份嬰兒血液樣本進行RNA測序分析外周血轉(zhuǎn)錄組，這些樣本分別在疫苗接種前和接種后約1周采集。分析結(jié)果顯示，Neo-ABX組的嬰兒在接種前的血液樣本中顯示出炎癥相關(guān)的血液轉(zhuǎn)錄模塊（BTM）上調(diào)，而與B細胞和漿細胞相關(guān)的模塊則下調(diào)。接種疫苗后，所有抗生素暴露組的嬰兒在轉(zhuǎn)錄組水平上的反應(yīng)與未暴露組相似，但Neo-ABX組嬰兒由于基線時已存在轉(zhuǎn)錄組學差異，其接種后的BTM活性與未暴露組嬰兒有顯著不同。盡管如此，研究人員發(fā)現(xiàn)抗生素暴露引起的轉(zhuǎn)錄組改變并非由主要循環(huán)免疫細胞群體的頻率差異驅(qū)動的。對糞便樣本進行宏基因組測序以評估抗生素暴露對腸道菌群組成和功能的影響后，研究人員發(fā)現(xiàn)，與未暴露于抗生素的嬰兒相比，暴露于抗生素的嬰兒在腸道菌群的組成上存在顯著差異。特別是雙歧桿菌（Bifidobacterium）的相對豐度在抗生素暴露的嬰兒中顯著降低，而雙歧桿菌是一種對嬰兒健康和免疫反應(yīng)至關(guān)重要的菌屬。此外，研究人員還觀察到抗生素暴露的嬰兒在腸道菌群的功能上也發(fā)生了變化，例如與代謝和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的功能通路發(fā)生了顯著改變。抗生素暴露可能引發(fā)一種促炎狀態(tài)，阻礙雙歧桿菌的定植和/或生長，進而影響疫苗的最佳反應(yīng)。

上述臨床數(shù)據(jù)表明，對PCV13疫苗的抗體反應(yīng)可能特別依賴于腸道菌群的信號。為了評估這是否也反映在臨床前模型中，研究人員比較了從接種PCV13疫苗的常規(guī)無特異性病原體（SPF）小鼠和無菌（GF）小鼠身上采集的血清中的抗體反應(yīng)。研究結(jié)果表明，與SPF小鼠相比，GF小鼠對PCV13疫苗的抗體反應(yīng)顯著降低，包括IgG、IgG1、IgG2c和IgM抗體滴度。GF小鼠在脾臟和引流淋巴結(jié)中的生發(fā)中心（GC）B細胞和濾泡輔助性T細胞（Tfh）的數(shù)量也顯著減少，這表明GF小鼠的體液免疫反應(yīng)受損。研究數(shù)據(jù)表明，與抗生素暴露的嬰兒一樣，小鼠對PCV13的反應(yīng)也特別依賴于腸道菌群的信號，缺乏腸道菌群的GF小鼠無法產(chǎn)生有效的疫苗反應(yīng)，而通過依賴MyD88信號通路來感知腸道菌群可能是產(chǎn)生對PCV13疫苗最佳抗體反應(yīng)所必需的。進一步地，研究人員給予GF小鼠雙歧桿菌混合物，以確保從出生起就進行定植，隨后在小鼠出生21天后進行PCV13疫苗接種，并在2周后進行加強免疫。實驗結(jié)果顯示，定植了雙歧桿菌的小鼠在接種PCV13后，其血清中針對PCV13的特異性IgG、IgG1和IgM抗體滴度顯著提高。小鼠的脾臟和引流淋巴結(jié)中GC B細胞和Tfh的數(shù)量也顯著增加，表明雙歧桿菌的定植能夠顯著增強GF小鼠對PCV13疫苗的免疫反應(yīng)，提示雙歧桿菌在促進疫苗誘導的體液免疫中發(fā)揮重要作用。由此提示，在接種疫苗之前，恢復抗生素暴露嬰兒中健康的富含雙歧桿菌的菌群，可能會增強疫苗接種后的抗體反應(yīng)，并增加對傳染病的保護。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)早期抗生素暴露與疫苗免疫原性的顯著降低相關(guān)，尤其是對PCV13疫苗的免疫反應(yīng)。這些影響似乎是由雙歧桿菌屬豐度的減少介導的，進而導致了基礎(chǔ)免疫狀態(tài)的改變。研究結(jié)果強調(diào)了需要將抗生素管理的合理性擴展到生命早期，而不僅僅是抗生素耐藥性，同時也展示了精準疫苗接種方法在優(yōu)化疫苗介導的傳染病保護方面的潛力。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08796-4

制版人： 十一

參考文獻

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