【導(dǎo)讀】免疫檢查點阻斷療法在治療肝細(xì)胞癌（HCC）方面展現(xiàn)出良好前景。然而，獲得性耐藥，特別是在“熱腫瘤”患者中，限制了持續(xù)的益處。

5月12日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Lysine-specific demethylase 1 deletion reshapes tumour microenvironment to overcome acquired resistance to anti-programmed death 1 therapy in liver cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)LSD1 缺失重塑腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞功能，并防止肝細(xì)胞癌對 PD-1 抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥。LSD1 抑制劑與 PD-1 阻斷劑的聯(lián)合使用為克服晚期肝細(xì)胞癌的耐藥性提供了一種有前景的策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

背景知識

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高以及診斷時早期轉(zhuǎn)移，只有少數(shù)肝細(xì)胞癌患者能從手術(shù)干預(yù)中獲益。值得注意的是，盡管索拉非尼、樂伐替尼和瑞戈非尼等多激酶抑制劑等標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療藥物已獲批用于晚期肝細(xì)胞癌，但這些藥物僅能為晚期肝細(xì)胞癌患者帶來有限的生存優(yōu)勢。這種嚴(yán)峻的形勢凸顯了探索新型更有效肝細(xì)胞癌治療方法的緊迫性。

程序性死亡受體 1（PD1）被公認(rèn)為關(guān)鍵的免疫檢查點分子，它與程序性死亡配體 L1/L2（PD-L1/L2）結(jié)合，傳遞抑制信號，從而抑制效應(yīng)功能，使癌細(xì)胞得以逃避免疫監(jiān)視。針對免疫檢查點分子 PD1 的單克隆抗體能夠中斷效應(yīng)免疫細(xì)胞上的 PD1/PD-L1/PD-L2 信號，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，這些抗體已獲批用于治療包括肝細(xì)胞癌（HCC）在內(nèi)的多種惡性腫瘤。然而，PD1/PD-L1 抗體的療效有限，因為只有少數(shù)患者受益，這歸因于腫瘤反應(yīng)率低以及獲得性耐藥的出現(xiàn)。近期研究直接關(guān)注表觀遺傳修飾劑在免疫治療中的作用。另一項研究報道，一種 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑與間歇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑的預(yù)處理聯(lián)合療法，顯著延長了晚期非小細(xì)胞肺癌患者對免疫檢查點阻斷（ICB）的緩解持續(xù)時間（DoR）。因此，在該領(lǐng)域中，確定合理的聯(lián)合療法以增強(qiáng)抗腫瘤免疫并提高對 ICB 的反應(yīng)率，仍是一項突出的挑戰(zhàn)。

抑制 LSD1 可抑制體內(nèi)腫瘤生長并重塑抗腫瘤微環(huán)境

02

為了探究 LSD1 抑制對體內(nèi)腫瘤生長及腫瘤免疫微環(huán)境的影響，研究人員通過皮下注射細(xì)胞構(gòu)建了小鼠模型。LSD1 抑制劑 OG-L002 顯著阻礙了 h22 細(xì)胞的腫瘤生長。隨后，對收獲的腫瘤進(jìn)行 RNA-seq 分析，與對照組相比，OG-L002 處理的異種移植瘤中存在 880 個差異表達(dá)基因。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步顯示，LSD1 抑制劑處理的腫瘤中 CD8+ T 細(xì)胞的比例增加。此外，LSD1 抑制劑處理組的異種移植瘤中 PD-L1+ 腫瘤細(xì)胞的比例顯著高于對照組。免疫組化染色也表明，LSD1 抑制導(dǎo)致腫瘤組織中 CD8+ CTL 數(shù)量增加、PD-L1 表達(dá)增強(qiáng)以及 FoxP3+ Treg 細(xì)胞數(shù)量減少。尤其是，LSD1 抑制劑并未影響腫瘤內(nèi) PD1+T 細(xì)胞的數(shù)量。多重免疫組化染色還顯示，與對照組相比，OG-L002 治療組中 CD28?CD8+衰老 T 細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。而且，與對照組相比，在 OG-L002 治療組中，GZMB+CD8+T 細(xì)胞在總 CD8+T 細(xì)胞中的比例增加。這些數(shù)據(jù)綜合表明，LSD1 抑制劑通過使 CD8+T 細(xì)胞恢復(fù)活力，重塑了抗腫瘤免疫微環(huán)境，而不僅僅是抑制體內(nèi)腫瘤生長。

抑制 LSD1 可抑制肝癌模型中的腫瘤進(jìn)展

結(jié)論

03

總之，本研究為 LSD1 在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)展中的關(guān)鍵作用提供了有力證據(jù)，并闡明了其潛在機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤對 PD-1 抗體治療產(chǎn)生耐藥性時，使用 LSD1 抑制劑可抑制其耐藥性的機(jī)制。LSD1 抑制劑與抗 PD-1 抗體聯(lián)合應(yīng)用有望減輕 HCC 患者對 PD-1 抗體治療的獲得性耐藥性。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70335

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