ATTR-CM是心力衰竭和心肌病領(lǐng)域精確治療方法的典范。對潛在病理生理學(xué)的更好理解、更精確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及允許非侵入性診斷的成像技術(shù)的進(jìn)步，促進(jìn)了ATTR-CM新型且非常有效的特異性療法的發(fā)展。治療技術(shù)的進(jìn)步徹底改變了這一領(lǐng)域，將一種罕見、毀滅性、無法治療的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N更常見的疾病。作用于淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)不同環(huán)節(jié)的三種主要療法（穩(wěn)定劑、抑制劑和降解劑）已經(jīng)被開發(fā)或目前正在研究中。

圖1促進(jìn)ATTR-CM新型特異性療法發(fā)展的因素、可用的藥物和正在開發(fā)的藥物，以及這些患者治療管理中尚未解決的問題

圖2 ATTR-CM的知識進(jìn)展

病理生理學(xué)和流行病學(xué)

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（ATTR）是由于不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）異常解離形成的淀粉樣物質(zhì)沉積所致的系統(tǒng)性疾病。TTR解離物質(zhì)沉積在神經(jīng)系統(tǒng)可造成神經(jīng)病變，發(fā)展為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN），沉積在心肌間質(zhì)可導(dǎo)致限制性心肌病和進(jìn)行性心衰，即ATTR-CM。

導(dǎo)致TTR不穩(wěn)定的基因變異會導(dǎo)致遺傳性ATTR（ATTRv），而與年齡相關(guān)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制失效以及其他未知因素是導(dǎo)致野生型疾病（ATTRwt）的原因。ATTRv和ATTRwt的淀粉樣纖維的形成過程（淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)）目前被認(rèn)為是相似的。

ATTR是一種全身性疾病，但心臟受累是導(dǎo)致大多數(shù)患者死亡和發(fā)病的原因。TTR沉積會導(dǎo)致心臟功能障礙和心力衰竭、反復(fù)住院，最終導(dǎo)致死亡。鑒于其漸進(jìn)性，ATTR-CM的特點(diǎn)是生活質(zhì)量惡化和殘疾，患者預(yù)期壽命僅為2.5-3.5年，但由于早期診斷、更好的管理和特異性治療，近期有所改善。

圖3 ATTR-CM的流行病學(xué)

疾病修飾療法

過去20年來，輕鏈型淀粉樣變性和繼發(fā)性淀粉樣變性的治療進(jìn)展表明，降低淀粉樣前體蛋白的循環(huán)濃度可以顯著改善系統(tǒng)性淀粉樣變性的預(yù)后。目前已經(jīng)開發(fā)或正在研究中的ATTR-CM新療法主要針對TTR淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)中的不同靶點(diǎn)，包括穩(wěn)定劑、抑制劑和降解劑。

圖4 ATTR的特異性治療

01

TTR穩(wěn)定劑

TTR穩(wěn)定劑可防止四聚體降解為二聚體和單體，主要包括氯苯唑酸（Tafamidis）、Diflunisal和Acoramidis。氯苯唑酸和Acoramidis的益處已在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證明，并且均顯示出良好的安全性。

?氯苯唑酸（Tafamidis）

氯苯唑酸通過與T4結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合穩(wěn)定TTR。ATTR-ACT是第一項(xiàng)評估氯苯唑酸用于ATTR-CM特異性治療的試驗(yàn)。基于ATTR-ACT研究結(jié)果，氯苯唑酸獲批成為第一種ATTR-CM特異性療法。氯苯唑酸也被納入2021 ESC心力衰竭指南，用于治療NYHA I級或II級的ATTR-CM患者，以減少癥狀、心血管住院和死亡率（I級推薦）。2022 ACC/AHA/HFSA指南還推薦氯苯唑酸用于NYHA III級患者。

?Diflunisal

Diflunisal是一種非甾體類抗炎藥，也可與T4結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，防止TTR解離。盡管具有穩(wěn)定特性，但由于其抗炎性質(zhì)，Diflunisal具有潛在的副作用，包括高血壓惡化、腎功能不全、胃腸道出血和心力衰竭失代償。Diflunisal治療ATTR-CM的數(shù)據(jù)來自單中心研究，患者數(shù)量有限。值得注意的是，Diflunisal治療最初幾年的停藥率較高，約為23%～40%，腎功能惡化和胃腸道副作用的發(fā)生率各不相同。此外，Diflunisal的穩(wěn)定作用似乎不如其他穩(wěn)定劑。

?Acoramidis

Acoramidis是一種小分子穩(wěn)定劑，通過氫鍵以及與甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來穩(wěn)定TTR。據(jù)報(bào)道，在10μM的血漿濃度下，Acoramidis作為穩(wěn)定劑的效力略高于氯苯唑酸，且顯著高于Diflunisal。Acoramidis的副作用與安慰劑相似。2024年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Acoramidis用于ATTR-CM成年患者的治療，成為全球第二款獲批用于ATTR-CM治療的藥物。

02

TTR抑制劑

在ATTR-CM中，可以通過基因沉默或基因編輯來降低TTR水平。TTR基因沉默療法已被批準(zhǔn)用于治療合并多發(fā)性神經(jīng)病變的ATTRv多年，其心臟療效的數(shù)據(jù)也正在出現(xiàn)。相比之下，基因編輯僅在極少數(shù)患者中使用，3期臨床試驗(yàn)近期啟動。

（1）基因沉默藥物

目前研究中的藥物主要包括兩類，一類是小干擾RNA（siRNA），另一類是反義寡核苷酸（ASO），前者是含有正義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸，而后者為單鏈分子。這兩種療法均已被證明可以降低血清TTR水平。使用兩類藥物時(shí)，都需要每天補(bǔ)充維生素A。

?第一代TTR基因沉默藥物

?Patisiran

Patisiran是一種制成脂質(zhì)納米顆粒的siRNA，在APOLLO-a試驗(yàn)后于2018年被批準(zhǔn)用于治療伴有多發(fā)性神經(jīng)病變的ATTRv。接受治療的患者每3周進(jìn)行一次靜脈輸液，必須預(yù)先用藥以減輕脂質(zhì)納米顆粒輸送系統(tǒng)介導(dǎo)的輸注反應(yīng)。2022年8月，Alnylam制藥公司宣布APOLLO-B 3期試驗(yàn)達(dá)到了陽性頂線結(jié)果。

?Inotersen

Inotersen是第一代ASO，每周皮下注射給藥。在NEURO-TTR試驗(yàn)獲得陽性結(jié)果后，Inotersen被批準(zhǔn)用于治療伴有多發(fā)性神經(jīng)病變的ATTRv。治療時(shí)需定期監(jiān)測血小板和腎功能。隨著第二代基因沉默療法的出現(xiàn)，Inotersen很可能被淘汰，其生產(chǎn)也將停止。

?第二代TTR基因沉默藥物

目前已經(jīng)研發(fā)了第二代皮下注射的基因沉默療法，這類藥物顯示出更好的穩(wěn)定性、更高的肝臟分布和更少的非肝細(xì)胞暴露。此外，其對血清TTR的平均抑制效果優(yōu)于第一代遺傳沉默療法。

?Vutrisiran

Vutrisiran是一種與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA，對肝細(xì)胞具有高親和力。其優(yōu)勢在于每季度皮下注射一次，不需要注射前用藥，因?yàn)樗话谥|(zhì)納米粒中。2025年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Vutrisiran的補(bǔ)充新藥申請，用于治療野生型或遺傳性ATTR-CM成人患者。

?Eplontersen

Eplontersen是一種新型的GalNAc偶聯(lián)ASO，與Inotersen具有相同的堿基序列，但具有更強(qiáng)的肝臟攝取能力。2023年12月，Eplontersen獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人遺傳性TTR介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTRv-PN）。CARDIO-TTRansform試驗(yàn)正在評估該藥治療ATTR-CM的有效性，是在ATTR-CM中進(jìn)行的最大試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2026年年中得出結(jié)果。

（2）轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因編輯

ATTR是最早應(yīng)用簇狀規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）-Cas9技術(shù)的人類疾病之一。

?Nexiguran ziclumeran

Nexiguran ziclumeran（Nex-Z），即NTLA-2001，是一種基于CRISPR-Cas9的基因療法，旨在通過展示含有化膿性鏈球菌Cas9 mRNA和TTR特異性sgRNA的肝臟導(dǎo)向脂質(zhì)納米顆粒來治療ATTR。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究結(jié)果顯示，無論患者基線TTR水平、接受的Nex-z劑量或基因型如何，所有患者均表現(xiàn)出血清TTR水平的顯著且持續(xù)下降。

03

TTR降解劑

?ALX2220

ALXN2220，即NI006，是一種重組人源化的耗竭型單克隆抗體，可特異性靶向錯誤折疊的TTR，清除淀粉樣蛋白沉積。2024年，ALXN2220已獲得FDA快速通道認(rèn)定，用于治療ATTR-CM。

?Coramitug

Coramitug，即NNC6019-0001和PRX004，是一種人源化單克隆抗體，通過抗體介導(dǎo)的吞噬作用清除淀粉樣蛋白沉積，還可以防止新的淀粉樣纖維形成。一項(xiàng)評估其在ATTR-CM中潛力的II期試驗(yàn)招募了99例患者，隨機(jī)分配接受10mg/kg和60mg/kg劑量的Coramitug或安慰劑治療，主要終點(diǎn)是6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）和NTproBNP的變化，預(yù)計(jì)結(jié)果將于2025年底公布。

?AT-02

AT-02是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）與泛淀粉樣蛋白反應(yīng)肽（p5R）的融合蛋白，可與所有類型的淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合，從而清除淀粉樣蛋白沉積物。AT-02目前正在系統(tǒng)性淀粉樣變性患者中進(jìn)行1期3部分試驗(yàn)和2期開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)評估。

表1 相關(guān)臨床試驗(yàn)匯總

文獻(xiàn)索引：Esther Gonzalez-Lopez, Mathew S Maurer, Pablo Garcia-Pavia. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: a paradigm for advancing precision medicine. European Heart Journal, 2025; 46 (11): 999–1013.

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