撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法是癌癥治療領(lǐng)域的革命性突破，在白血病等血液類腫瘤中顯示出了強(qiáng)大的治療效果，近年來(lái)還成功治療了系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病。

然而， CAR-T 細(xì)胞療法卻在臨床應(yīng)用中埋藏著一個(gè)意想不到的隱患——接受 CAR-T 細(xì)胞治療的部分患者出現(xiàn)了記憶力減退、注意力不集中等“腦霧”癥狀。

2025 年 5 月 12 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice 的研究論文。

該研究在腦腫瘤、血液類腫瘤和實(shí)體瘤小鼠模型中證實(shí)，CAR-T 細(xì)胞治療后的小鼠會(huì)出現(xiàn)的免疫治療相關(guān)認(rèn)知障礙，首次揭示了這種認(rèn)知障礙背后是大腦免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）的一場(chǎng)失控風(fēng)暴。該研究還對(duì)接受針對(duì)腦干腫瘤的 CAR-T 細(xì)胞治療的人類患者進(jìn)行了前額葉單核細(xì)胞測(cè)序，證實(shí)了治療后小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞處于反應(yīng)狀態(tài)。

在此基礎(chǔ)上，短暫耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷 CCR3，可挽救 CAR-T 細(xì)胞治療后小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞缺陷，并在注意力和短期記憶功能的行為測(cè)試中恢復(fù)其認(rèn)知表現(xiàn)。

癌癥治療相關(guān)認(rèn)知障礙（Cancer therapy-related cognitive impairment，CRCI）影響著眾多癌癥幸存者。化療等傳統(tǒng)癌癥療法常常與一種持續(xù)性認(rèn)知障礙綜合征相關(guān)聯(lián)，其特征表現(xiàn)為記憶、注意力、信息處理速度、多任務(wù)處理能力和執(zhí)行功能方面的缺陷。此外，免疫療法同樣可能增加持續(xù)性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

之前的研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性是傳統(tǒng)癌癥治療后認(rèn)知障礙的幾種機(jī)制的核心所在，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，以炎癥機(jī)制為主發(fā)揮作用的免疫療法可能同樣會(huì)引發(fā)神經(jīng)炎癥、繼發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂，并最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

CAR-T細(xì)胞療法：抗癌利刃的另一面

CAR-T 細(xì)胞通過(guò)對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，讓 T 細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞，已在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤中創(chuàng)造了生命奇跡。近年來(lái)，研究人員開始嘗試使用 CAR-T 細(xì)胞療法來(lái)治療腦腫瘤等實(shí)體瘤，并展現(xiàn)了有希望的治療潛力。

為了確定 CAR-T 細(xì)胞療法是否會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)認(rèn)知缺陷，研究團(tuán)隊(duì)使用了源自人類患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的小鼠異種移植模型，以及免疫功能正常的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥小鼠模型。這些模型包括 H3K27M+ 彌漫性內(nèi)在腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）、pre-B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、侵襲性骨肉瘤、快速清除性骨肉瘤以及黑色素瘤，選擇這些模型是為了控制腫瘤位置，其中膠質(zhì)瘤位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，白血病和黑色素瘤主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外但可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，骨肉瘤則完全位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外。使用 GD2-CAR-T 細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤，CD19-CAR-T 細(xì)胞治療白血病、侵襲性骨肉瘤和黑色素瘤，GD2-CAR-T 細(xì)胞或 B7H3-CAR-T 細(xì)胞治療快速清除性骨肉瘤。

結(jié)果顯示，在這些小鼠模型中，無(wú)論是治療血液類腫瘤（白血病）、腦腫瘤（膠質(zhì)瘤），還是實(shí)體瘤（骨肉瘤、黑色素瘤），CAR-T 細(xì)胞在清除癌細(xì)胞的同時(shí)，都可能引發(fā)持久的神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。

具體來(lái)說(shuō)，這些 CAR-T 細(xì)胞療法會(huì)導(dǎo)致：

• 記憶力斷崖式下跌：通過(guò)新物體識(shí)別測(cè)試，接受 CAR-T 細(xì)胞治療的小鼠對(duì)新鮮事物失去興趣，短期記憶顯著衰退，類似人類患者描述的“剛說(shuō)的話就忘”，“經(jīng)常丟三落四”。

• 大腦白質(zhì)遭“誤傷”：負(fù)責(zé)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的腦白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)異常：小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦常駐免疫細(xì)胞）過(guò)度活化，少突膠質(zhì)細(xì)胞（髓鞘生產(chǎn)者）數(shù)量銳減 20%-35%，直接影響神經(jīng)信號(hào)傳遞效率。

• 海馬區(qū)神經(jīng)再生受阻：掌管記憶形成的關(guān)鍵區(qū)域海馬體中的新生神經(jīng)元減少 40%-50%，這解釋了空間記憶測(cè)試中小鼠的頻繁迷路。

罪魁禍?zhǔn)拙故敲庖唢L(fēng)暴

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CAR-T 細(xì)胞引發(fā)的全身免疫反應(yīng)猶如“連鎖炸彈”：

• 細(xì)胞因子風(fēng)暴：腦脊液中 CCL11（炎癥因子）等化學(xué)信使持續(xù)升高，激活小膠質(zhì)細(xì)胞；

• 小膠質(zhì)細(xì)胞黑化：?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序顯示，這些大腦中的免疫細(xì)胞細(xì)胞進(jìn)入“戰(zhàn)斗狀態(tài)”，釋放毒性物質(zhì)破壞髓鞘；

• 惡性循環(huán)形成：少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡→髓鞘修復(fù)受阻→神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)延遲→認(rèn)知功能惡化。

破局之道：兩招逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損傷

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)嘗試通過(guò)耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷 CCL11 來(lái)挽救 CAR-T 細(xì)胞治療后的少突膠質(zhì)細(xì)胞缺陷。

在小鼠中，短暫的微膠質(zhì)細(xì)胞耗竭或 CCR3 化學(xué)趨化因子受體阻斷可挽救 CAR T 細(xì)胞治療后少突膠質(zhì)細(xì)胞的缺陷，并在注意力和短期記憶功能的行為測(cè)試中恢復(fù)認(rèn)知表現(xiàn)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)闡明了免疫治療相關(guān)認(rèn)知障礙的可靶向神經(jīng)免疫機(jī)制。

精準(zhǔn)“鎮(zhèn)靜”免疫細(xì)胞：使用 CSF1R 抑制劑短暫清除過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞后，少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量回升，小鼠記憶力測(cè)試恢復(fù)正常水平。

阻斷炎癥信號(hào)通路：通過(guò)抑制 CCR3 趨化受體（炎癥因子 CCL11 的關(guān)鍵靶點(diǎn)），成功遏制小膠質(zhì)細(xì)胞的破壞行為，認(rèn)知功能得到保護(hù)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥治療的 CAR-T 細(xì)胞療法可能會(huì)損害小鼠的認(rèn)知能力；

• CAR-T 細(xì)胞療法會(huì)引發(fā)白質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和神經(jīng)炎癥；

• 少突膠質(zhì)細(xì)胞的相應(yīng)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能受損；

• 小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭或 CCR3 阻斷可挽救細(xì)胞和認(rèn)知功能障礙。

臨床啟示：抗癌與護(hù)腦如何兼得？

個(gè)性化治療：該研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)不同腫瘤模型的認(rèn)知損傷程度差異顯著，提示了我們可根據(jù)腫瘤類型來(lái)治療方案；

聯(lián)合用藥：在 CAR-T 細(xì)胞治療中聯(lián)用 CCR3 抑制劑等神經(jīng)保護(hù)藥物，或成未來(lái)發(fā)展方向；

認(rèn)知監(jiān)測(cè)常態(tài)化：在患者接受 CAR-T 細(xì)胞治療后，可定期進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估，在早期干預(yù)認(rèn)知衰退。

特別提醒：CAR-T 細(xì)胞療法不是是挽救癌癥患者生命的利器，還在多種系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病中展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果。這項(xiàng)發(fā)表于Cell的研究旨在優(yōu)化 CAR-T 細(xì)胞療法，而非否定其臨床價(jià)值。就像化療的脫發(fā)副作用并沒(méi)有阻止其用于癌癥治療，這項(xiàng)研究為開發(fā)減輕神經(jīng)毒性的 CAR-T 細(xì)胞療法奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00391-5