撰文丨菠蘿西瓜

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），以前稱為非酒精性脂肪性肝炎，是一種嚴(yán)重的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），其特征是脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和炎癥。脂肪性肝炎會促進(jìn)肝纖維化、進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。晚期纖維化（3期或更高）會顯著增加肝臟相關(guān)死亡率和全因死亡率。司美格魯肽（semaglutide）是一種胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，獲批用于治療2型糖尿病和超重或肥胖，有報(bào)道稱該藥可改善這些人群的心血管和腎臟功能。在之前的一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，在72周內(nèi)，對經(jīng)活檢確診的MASH和肝纖維化（1、2和3期）患者進(jìn)行了研究，比較了每日一次皮下注射司美格魯肽（劑量為0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg）與安慰劑相比的效果。接受0.4 mg劑量司美格魯肽治療的患者中，脂肪性肝炎消退且纖維化未惡化的比例顯著高于接受安慰劑治療的患者（59% vs. 17%，P<0.001）。此外，司美格魯肽組患者的纖維化階段有所降低，盡管改善并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，只有resmetirom獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，用于治療伴有2期或3期肝纖維化的MASH，目前正在進(jìn)行研究以確定其臨床益處以獲得全面批準(zhǔn)。因此，對其他治療方案的需求尚未得到滿足。此外，鑒于MASH患者發(fā)生不良肝后果和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高，理想情況下治療應(yīng)同時(shí)針對這兩種情況。本研究在此報(bào)告了ESSENCE試驗(yàn)中完成72周治療的前800名患者的中期療效結(jié)果，該試驗(yàn)在活檢定義的MASH和纖維化2期或3期患者中評估了每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為2.4 mg）與安慰劑的療效。

近日，來自美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Arun J. Sanyal教授攜ESSENCE臨床研究團(tuán)隊(duì)在The New England Journal of Medicine雜志上發(fā)表文章Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對于患有MASH和中度或晚期肝纖維化的患者，每周一次服用2.4 mg司美格魯肽可改善肝臟組織學(xué)結(jié)果。

入排標(biāo)準(zhǔn)：符合條件的成年人（年齡≥18歲）需經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，患有2期或3期脂肪性肝炎和肝纖維化（根據(jù)非酒精性脂肪性肝炎臨床研究網(wǎng)絡(luò)（NASH CRN）分類），且非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)性評分（NAS）≥4分。（NAS是脂肪變性、小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性的綜合評分，每項(xiàng)評分≥1分，所有評分均基于中心病理學(xué)家的評估。評分范圍為0至8分，5分或以上表示確診為NASH，3分或以下則排除NASH。）主要排除標(biāo)準(zhǔn)為MASLD以外的慢性肝病；女性平均每日飲酒量超過20克，男性平均每日飲酒量超過30克；篩選時(shí)肝功能失代償或終末期肝病模型（MELD）評分超過12分；篩選時(shí)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平超過正常范圍上限的5倍；估計(jì)腎小球?yàn)V過率低于每分鐘每1.73平方米體表面積30毫升；糖化血紅蛋白水平超過9.5%；急性胰腺炎病史；接受常用于治療MASH的藥物治療，但在篩選訪視前90天內(nèi)劑量不穩(wěn)定；在篩選前90天內(nèi)接受過任何GLP-1受體激動(dòng)劑治療；并且正在服用降糖、降脂或降體重藥物（GLP-1受體激動(dòng)劑除外），且在篩選前90天內(nèi)劑量不穩(wěn)定。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究在37個(gè)國家的253個(gè)臨床地點(diǎn)開展了這項(xiàng)正在進(jìn)行的III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照結(jié)果試驗(yàn)。通過集中系統(tǒng)，患者按2:1的比例隨機(jī)分配，接受每周一次皮下注射司美格魯肽（劑量為2.4 mg）或安慰劑，同時(shí)接受針對MASH和相關(guān)合并癥的標(biāo)準(zhǔn)治療。司美格魯肽的起始劑量為每周一次，每次0.25 mg，每4周增加一次，每次0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg，直至在16周的劑量遞增期后達(dá)到目標(biāo)劑量2.4 mg。如果患者在接受指定的目標(biāo)劑量時(shí)出現(xiàn)不可接受的副作用，可以繼續(xù)接受較低劑量，但建議根據(jù)研究者的判斷，至少嘗試一次重新升級到指定的目標(biāo)劑量2.4 mg，每周一次。

臨床終點(diǎn)：在試驗(yàn)第一部分中，主要終點(diǎn)是脂肪性肝炎消退且肝纖維化無惡化，以及肝纖維化減輕且脂肪性肝炎無惡化。脂肪性肝炎消退的定義為NASH CRN纖維化量表（范圍為0至4，4表示肝硬化）至少降低1級。肝纖維化減輕定義為NASH CRN纖維化量表（范圍為0至4，4表示肝硬化）至少降低1級。肝纖維化減輕是指肝細(xì)胞球形變、炎癥或脂肪變性較基線增加，代表脂肪性肝炎惡化。第二部分完成后報(bào)告的主要終點(diǎn)是無肝硬化生存期。在第72周時(shí)對經(jīng)過多重控制的確認(rèn)性次要終點(diǎn)按以下順序進(jìn)行分級測試：體重變化、脂肪性肝炎消退且肝纖維化減少的患者百分比以及36項(xiàng)簡明健康調(diào)查表（SF-36）中身體疼痛評分的變化，分?jǐn)?shù)越高表示健康狀況越好、疼痛越輕，或兩者兼而有之。關(guān)鍵安全終點(diǎn)是不良事件和實(shí)驗(yàn)室評估。

臨床結(jié)果：司美格魯肽組534例患者中，62.9%的患者脂肪性肝炎消退且纖維化未惡化，安慰劑組266例患者中，該比例為34.3%（估計(jì)差異，28.7個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，21.1～36.2；P<0.001）。司美格魯肽組36.8%的患者報(bào)告肝纖維化減輕且脂肪性肝炎未惡化，安慰劑組為22.4%（估計(jì)差異，14.4個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，7.5～21.3；P<0.001）。納入多重檢驗(yàn)校正計(jì)劃的三項(xiàng)次要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果如下：司美格魯肽組32.7%的患者報(bào)告脂肪肝緩解且肝纖維化減輕，安慰劑組16.1%的患者報(bào)告該值（估計(jì)差異，16.5個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，10.2～22.8；P<0.001）。司美格魯肽組和安慰劑組患者體重平均變化分別為-10.5%和-2.0%（估計(jì)差異，-8.5個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，-9.6～-7.4；P<0.001）。兩組間身體疼痛評分平均變化無顯著差異。司美格魯肽組胃腸道不良事件發(fā)生率更高。

由此，本研究發(fā)現(xiàn)，對于患有MASH和中度或晚期肝纖維化的患者，每周一次服用2.4 mg司美格魯肽可改善肝臟組織學(xué)結(jié)果。（本臨床研究由諾和諾德公司資助；ClinicalTrials.gov注冊號為NCT04822181。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2413258

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArtMED原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權(quán)利，違者必究。

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。