2025年4月30日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一篇題為：Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis的臨床研究論文。

這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美格魯肽治療能夠停止甚至逆轉(zhuǎn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），這是首個(gè)表明司美格魯肽對(duì) MASH 患者有益的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

MASH是一種與代謝紊亂相關(guān)的肝臟疾病，早前曾被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該病癥屬于代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的一種嚴(yán)重形式，與2型糖尿病、高血壓和高血脂等代謝綜合征及肥胖等因素密切相關(guān)。MASH患者肝臟中脂肪積聚過多，并伴隨炎癥和肝細(xì)胞損傷。這種炎癥和損傷最終可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)選擇將司美格魯肽作為 MASH 的潛在治療藥物進(jìn)行研究，因?yàn)檫@類藥物有助于減少脂肪堆積和肝臟瘢痕，對(duì) MASH 的患者有益。

該研究為3期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將患者分為兩組（2:1），實(shí)驗(yàn)組每周注射一次2.4毫克司美格魯肽，對(duì)照組注射安慰劑，初始治療周期72周，并輔以生活方式咨詢。超過半數(shù)的參與者患有 2 型糖尿病，約四分之三的參與者患有肥胖癥。

結(jié)果顯示，司美格魯肽組脂肪性肝炎緩解率為62.9%，顯著高于安慰劑組的34.3%；纖維化減輕率為36.8%，安慰劑組為22.4%；且有32.7%的患者同時(shí)實(shí)現(xiàn)緩解與纖維化減輕，安慰劑組16.1%。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了其他益處，司美格魯肽治療組參與者的肝酶水平和其他反映肝纖維化的血液指標(biāo)也有所改善，體重減輕了 10.5%，安慰劑組僅為 2.0%。

總體來說，盡管研究存在一些局限，但司美格魯肽皮下注射可顯著改善MASH患者的肝組織學(xué)，有效緩解脂肪性肝炎、減輕纖維化，同時(shí)促進(jìn)體重下降并改善心臟代謝指標(biāo)。為合并肥胖、2型糖尿病的脂肪肝患者提供了有前景的多靶點(diǎn)治療選擇。

全球范圍內(nèi)，超過10億人受不同形式脂肪肝疾病影響，其中代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）作為進(jìn)展型亞型，以肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷和纖維化改變?yōu)樘卣鳌Ｈ粑醇皶r(shí)干預(yù)，可能進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌，且與2型糖尿病、肥胖等代謝疾病密切相關(guān)。

MASH的患者基數(shù)龐大，而且隨著肥胖率的上升，全球患病率或?qū)⒗^續(xù)上漲。根據(jù)弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH藥物市場將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元。

然而，MASH目前治療方法非常有限，2024年3月才迎來首個(gè)治療新藥：Madrigal Pharmaceuticals開發(fā)的甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動(dòng)劑resmetirom獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)治療成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纖維化（與F2至F3纖維化階段一致）。該藥成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療MASH的藥物。

目前，MASH相關(guān)在研新藥涉及多種新機(jī)制、新靶點(diǎn)。例如，甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑（過氧化物酶體增殖物激活受體）、GLP1激動(dòng)劑、ACC抑制劑（乙酰輔酶A羧化酶）、FXR激動(dòng)劑（法尼醇X受體）、FGF19和FGF21等靶點(diǎn)。其中，甲狀腺激素受體激動(dòng)劑的成藥性已被驗(yàn)證，多家藥企紛紛布，在THR-β靶點(diǎn)上發(fā)力，Resmetirom的挑戰(zhàn)者眾多。

目前，已有4家企業(yè)的產(chǎn)品推進(jìn)到臨床II期階段，分別為Terns Pharmaceuticals的TERN-501、Viking Therapeutics的VK2809、國內(nèi)歌禮制藥的ASC41以及海思科的HSK31679。

隨著越來越多GLP-1相關(guān)研究數(shù)據(jù)公布，MASH賽道競爭愈演愈烈。這個(gè)百億美元的藍(lán)海市場已被開啟，誰能成為重大贏家？我們一起拭目以待。

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