說到阿爾茨海默病，很多人知道它會讓人變得越來越健忘，最終喪失記憶，變得“癡呆”。而大腦認知功能逐步衰退的背后，是神經細胞的功能障礙和逐漸死亡，首當其沖的就是與學習、記憶能力密切相關的腦區，比如海馬區。

經過幾十年的研究，科學家在阿爾茨海默病患者的大腦中發現，有兩種毒性蛋白對神經元的影響最為明顯：β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集而成的斑塊和病理性tau蛋白造成的神經原纖維纏結。

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基于這種標志性的病理特征，一些已經獲批或正在開發的阿爾茨海默病療法通過消除患者腦中的Aβ斑塊來延緩疾病發展。另一方面，也有一些研究致力于減輕tau病理來開發有效的阿爾茨海默病療法，但由于tau蛋白本身作為微管相關蛋白具有正常的生理功能，直接靶向全部tau蛋白的策略可能有待于進一步優化，有必要尋找具有致病性作用的tau形式并開發相應的治療策略。

近期，英國倫敦大學學院的研究人員在《細胞》上發表論文，揭示了一種特定類型的tau蛋白，對于海馬神經元之間的正常交流具有破壞作用。這意味著，這類特殊的tau蛋白——他們稱為可溶性高分子量tau（HMW tau），可能是在阿爾茨海默病早期造成患者健忘、認知能力下降的一個關鍵原因。

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海馬神經元之間的正常交流依靠電信號的有序發放，在電生理記錄下表現為單個的動作電位或一連串的動作電位。在這項研究中，科學家們使用前沿的高分辨率體內探針，在小鼠清醒、運動等不同狀態時記錄到海馬神經元發放動作電位的模式和各類參數，從而解碼海馬神經元之間的交流。這些小鼠有一部分經過基因操作模擬了人類阿爾茨海默病患者的基因特征，并會隨著年齡增長在腦中出現Aβ病理或是tau蛋白纏結或是這兩種病理特征。

▲野生型小鼠和阿爾茨海默病模型小鼠的海馬神經元發放動作電位的模式不同（圖片來源：參考資料[1]）

比較不同小鼠的海馬神經元放電特征后，研究人員發現，即使沒有Aβ的影響，僅僅是tau蛋白就會讓神經元爆發動作電位的特征發生異常，尤其是會顯著抑制神經元自發的“爆發式放電模式”。

而海馬神經元這種爆發式的連續多次快速放電模式，對于記憶的形成十分重要。這也就意味著，tau蛋白可以通過干擾海馬神經元的高頻放電模式直接影響大腦的記憶回路。

▲沒有Aβ的影響時，僅tau蛋白也會特異性破壞海馬神經元的爆發式放電活動（圖片來源：參考資料[1]）

分析還發現，這些受tau影響的海馬神經元同時還有鈣通道CaV2.3表達降低的現象，可以解釋為什么爆發式放電模式會受損。

并且，當研究者在轉基因小鼠中用藥物抑制可溶性tau蛋白的產生時，海馬神經元中CaV2.3的表達顯著增加，表明這種影響神經元高頻放電模式的鈣通道受損與可溶性tau蛋白有關。

研究人員尤其注意到一種可溶性、高磷酸化tau蛋白形式。在處于阿爾茨海默病各個發展階段的患者中都能觀察到這種形式的tau蛋白，盡管它們在總tau蛋白中所占的比例不到1%，但它們能在神經細胞中傳播并觸發tau蛋白沉積，與患者的臨床進展速度密切相關。

▲HMW tau蛋白的存在破壞海馬神經元之間通過爆發式放電模式交流（圖片來源：參考資料[1]）

而新研究發現，這類HMW tau也存在于模擬阿爾茨海默病的小鼠腦中，并且一旦通過藥物處理減少，可以使動物恢復至更快、更復雜的海馬神經元放電模式。

研究人員進一步從一名已故阿爾茨海默病患者捐獻的腦組織中分離提取出HMW tau，將其輸注到正常小鼠的腦切片中，發現即便濃度很低，也同樣會抑制其海馬神經元爆發式放電，驗證了這類有害的tau蛋白是破壞神經元爆發式放電能力的“罪魁禍首”。

負責這項研究的Marc Aurel Busche博士認為，這些新發現為治療阿爾茨海默病開辟了一個有希望的靶點，有望開發新的療法來保護患者的認知功能。

參考資料：

[1] Samuel Harris et al., Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.006

[2] Memory forming brain cell activity disrupted by tau protein in Alzheimer’s. Retrieved Apr. 30, 2025 from https://www.ukdri.ac.uk/news-and-events/memory-forming-brain-cell-activity-disrupted-tau-protein-alzheimers

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