血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）是血管內(nèi)皮生長因子家族成員，主要在脂肪和肝臟表達，其可通過抑制脂蛋白脂肪酶活性而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。遺傳學(xué)研究已明確，ANGPTL4是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是降低動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）風險的具有前景的靶點。

MAR001是一種潛在“first-in-class”的單克隆抗體，靶向在脂肪組織中高度表達的ANGPTL4蛋白。MAR001可通過抑制ANGPTL4，優(yōu)先增強脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性，降低殘余膽固醇水平，改善脂肪組織和代謝功能，并減少心血管事件。

近日，《柳葉刀》（

The Lancet

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The Lancet

本次公布了1期研究和1b/2a期研究結(jié)果。1期試驗是MAR001的首次人體、隨機、安慰劑對照、單次劑量遞增研究，共分為1a（健康人群）、1b[高體重指數(shù)（BMI）人群]和1c（高血脂人群）三個部分，所有參與者（56例）均隨機接受MAR001或安慰劑治療，主要目的是評估單次皮下注射MAR001至用藥后141天的安全性和耐受性。

• 1a部分納入體重≥50 kg且BMI在18~30 kg/m2、年齡18~65歲的成人健康參與者32例，其中各有6例參與者分別接受15 mg、50 mg、150 mg和450 mg的MAR001，以及各有2例參與者分別接受匹配的安慰劑；

• 1b部分納入體重≥70 kg且BMI在30~40 kg/m2成人參與者12例，其中9例接受450 mg的MAR001，3例接受匹配的安慰劑；

• 1c部分納入體重≥59 kg、空腹甘油三酯水平在200~500 mg/dL的參與者12例，其中8例參與者接受450 mg的MAR001，4例接受匹配的安慰劑。

研究結(jié)果顯示，在1c（高血脂人群）參與者中，用藥后第2天參與者的空腹甘油三酯水平即明顯降低，且在第15天達到最大降幅。

▲高血脂人群使用MAR001（藍色）和安慰劑（紅色）后，空腹甘油三酯水平變化情況（圖片來源：參考文獻[1]）

用藥后第15天時，在1c（高血脂人群）參與者中，空腹甘油三酯水平相較于基線降低了47.2%（90%CI：-61.0%~-33.4%）。校正安慰劑影響后，MAR001可使甘油三酯水平和殘余膽固醇水平分別降低68.6%（90%CI：-97.4%~-39.8%）和65.5%（90%CI：-94.2%~-36.9%）。

▲高血脂人群使用MAR001（藍色）和安慰劑（紅色）后，殘余膽固醇水平變化情況（圖片來源：參考文獻[1]）

此外，由于1a（健康人群）和1b（高BMI人群）參與者基線時空腹甘油三酯水平均正常，因此，使用450 mg MAR001在降低空腹甘油三酯水平方面的作用較弱，也未降低餐后甘油三酯水平。

所有劑量的MAR001安全性均可控且患者耐受性良好。研究未報告有死亡病例、嚴重不良事件。所有56例參與者中，有19例（34%）至少發(fā)生一起不良事件，其中17例（30%）共發(fā)生23起輕度不良事件、2例（3.6%）共發(fā)生3起中度不良事件。

隨后，研究人員在一項針對代謝功能障礙參與者的隨機、雙盲、安慰劑對照1b/2a研究中，評估MAR001的用藥安全性和耐受性。該研究納入高甘油三酯血癥（甘油三酯水平≥151 mg/dL且≤496 mg/dL）、2型糖尿病病史或HOMA-IR＞2.2且腹部肥胖成人參與者55例。其中10例參與者接受了150 mg MAR001、9例參與者接受300 mg MAR001、17例參與者接受450 mg MAR001，以及19例參與者接受安慰劑治療，治療期為12周（每2周皮下注射一次，共注射7次），而后是為期12周的安全隨訪。基線時，接受MAR001治療的患者甘油三酯水平在169.9 mg/dL~219.2 mg/dL。

研究結(jié)果顯示，治療第12周時，使用MAR001的參與者甘油三酯水平和殘余膽固醇水平呈現(xiàn)劑量依賴性降低，且用藥第一周即可觀察到明顯降幅，高劑量MAR001在用藥后第6周可達到最大降幅。校正安慰劑影響后，接受150 mg MAR001、300 mg MAR001、450 mg MAR001的參與者甘油三酯水平分別較基線降低40.6%（90%CI：-70.1%~-11.2%）、50.3%（90%CI：-88.0%~-12.7%）和52.7%（90%CI：-77.0%~-28.3%）；殘余膽固醇水平分別較基線降低37.4%（90%CI：-66.1%~-8.8%）、49.3%（90%CI：-85.8%~-12.8%）和52.5%（90%CI：-76.1%~-28.9%）。

▲150 mg MAR001組（藍色）、300 mg MAR001組（紫色）、450 mg MAR001組（綠色）和安慰劑組（紅色）甘油三酯（圖A）和殘余膽固醇（圖B）水平變化趨勢（圖片來源：參考文獻[1]）

此外，校正安慰劑影響后，治療第12周，450 mg MAR001參與者非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平降低7.1%（90%CI：-14.7%~-0.6%），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高了19%（90%CI：10.2%~27.8%）。

安全性方面，MAR001安全性可控且患者耐受性良好，未觀察到有嚴重不良事件或致命不良事件的發(fā)生，發(fā)生不良事件的參與者比例也未表現(xiàn)出劑量依賴性增加趨勢。僅有1例參與者（安慰劑組）因不良事件停止參與研究，多數(shù)不良事件均為1級或2級，可自行緩解。MAR001未引發(fā)新的腸系膜炎癥，也無患者出現(xiàn)腹水。

《柳葉刀》發(fā)表的同期社論指出，該研究探索了新型療法在降低甘油三酯和殘余膽固醇方面的作用。在此之前，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)探索了載脂蛋白C3（APOC3）和血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑的作用，可分別用于治療家族性乳糜微粒血癥和純合子家族性高膽固醇血癥，但ANGPTL4抑制劑在人體中的作用研究始終較少，部分原因是在小鼠實驗中觀察到ANGPTL4抑制劑的安全耐受性有待提升。本次研究未觀察到接受MAR001治療的參與者有可檢測到的腸系膜淋巴數(shù)量增多或淋巴結(jié)增大問題。未來仍需開展大型隨機對照試驗，來明確使用ANGPTL4抑制劑后患者的臨床獲益情況，獲益不僅包含降低脂質(zhì)水平，還應(yīng)涵蓋ASCVD風險和糖尿病風險是否有所降低。

總之，本次研究結(jié)果顯示，在基線高甘油三酯水平的人群中使用MAR001，可有效降低甘油三酯水平和殘余膽固醇水平，且整體用藥安全性可控，患者耐受性良好。

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參考資料

[1] Beryl B Cummings, Mark P Joing, Page R Bouchard, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Published Online May 15, 2025. The Lancet. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00825-6.

[2] Anders B Wulff. Safely lowering triglycerides through ANGPTL4 inhibition. Published Online May 15, 2025. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00988-2.

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