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全線覆蓋的開發(fā)策略

撰文丨小唯

5月14日，諾華一款白血病新藥以及一款腫瘤產(chǎn)品的新適應(yīng)證同日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。

獲批的新藥為信倍立（鹽酸阿思尼布片），用于治療新診斷的費(fèi)城染色體陽性的慢性髓細(xì)胞白血病（Ph+CML）慢性期（CP）成人患者，是全球首個且目前唯一獲批的ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）機(jī)制的靶向藥物。

而諾華的CDK4/6抑制劑 凱麗隆(琥珀酸瑞波西利片) 則獲批 與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用，作為激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性高復(fù)發(fā)風(fēng)險的早期乳腺癌患者的輔助治療，是 全 球首個且目前唯一獲批用于廣泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑 。

阿思尼布和 瑞波西利 ，是諾華兩款明星產(chǎn)品。諾華在白血病和乳腺癌這兩個 腫瘤賽道 一直有深度布局和投入， 且 均有多款迭代的產(chǎn)品上市，而獲批的這兩款產(chǎn)品未來的推動，是諾華在這兩個賽道中重要的發(fā)力點。

乳腺癌：從晚期一線到早期輔助

瑞波西利的獲批基于NATALEE研究。 研究結(jié)果顯示， 相較于單純輔助內(nèi)分泌治療，瑞波西利輔助治療強(qiáng)化 ， 4年乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險均下降達(dá)28.5%，在包括無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或II期在內(nèi)的各個亞組中均觀察到一致的獲益 ， 死亡風(fēng)險持續(xù)降低。4年隨訪數(shù)據(jù) 顯示 瑞波西利的長期耐受性良好。

乳腺癌是發(fā)病率第二的女性惡性腫瘤，其中，HR+/HER2-早期乳腺癌可以被 治愈，但 約1/3的患者接受傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療仍會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)展為不可治愈的疾病。復(fù)發(fā)是早期乳腺癌治療中明確的未滿足需求。

瑞波西利 是全球第二款獲批的 CDK4/6抑制劑 ，2017年3月在美國獲批，用于晚期乳腺癌治療。在晚期乳腺癌一線治療中， 瑞波西利 總生存期63.9個月，具有突出的優(yōu)勢。2024年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞波西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑輔助治療HR+/HER2-的II期和III期早期乳腺癌，包括淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(N0)患者，適應(yīng)證拓展到早期乳腺癌輔助治療領(lǐng)域。

瑞波西利2023年 1月 獲 NMPA批準(zhǔn)在中國 上市，作為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療， 幾個月后又 獲批一線治療HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。

目前，瑞波西利已在全球100多個國家和地區(qū)獲批。 NCCN 將瑞波西利輔助治療方案作為HR+/HER2-早期乳腺癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的1類優(yōu)先推薦治療方案。

CML：TKIs耐藥后更優(yōu)選擇

阿思尼布獲批 基于關(guān)鍵性III期ASC4FIRST試驗數(shù)據(jù) 。 ASC4FIRST 是首個與獲批標(biāo)準(zhǔn)治療即第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）進(jìn)行隨機(jī)頭對頭比較的III期試驗。

療效數(shù)據(jù)顯示，與第一代或第二代TKIs治療方案相比，接受阿思尼布治療的患者在第96周達(dá)到MMR（即BCR::ABL1融合基因水平≤0.1%）的人數(shù)比例較對照組顯著提升（74.1%vs52.0%）。緩解速率方面，接受阿思尼布治療的患者達(dá)到MMR的中位時間24周，比對照組縮短12-24周。同時，DMR實現(xiàn)率達(dá)到對照組的2倍。

安全性方面，與第一代和第二代TKIs相比，阿思尼布大于3級不良事件的發(fā)生率更低，因不良事件導(dǎo)致的治療終止風(fēng)險減少一半以上。由于耐受性更好，在96周的觀察期內(nèi)，接受阿思尼布治療的患者有近80%仍持續(xù)在一線獲益，而對照組只有60%持續(xù)在一線治療。

阿思尼布是針對BCR-ABL1激酶的新型變構(gòu)抑制劑，與傳統(tǒng)TKIs作用機(jī)制不同，結(jié)合于靶蛋白的肉豆蔻酰口袋（STAMP），通過改變蛋白構(gòu)象以實現(xiàn)對靶蛋白的抑制。阿思尼布表現(xiàn)出更高的選擇性，大幅降低脫靶效應(yīng)。

伊馬替尼的上市，開啟了CML的靶向治療時代，此后陸續(xù)面世的 TKI s改變CML患者的治療格局，讓CML進(jìn)入可治、可控的慢病時代，但依然有部分患者對于 TKI耐藥 或者 不耐受 ，阿思尼布是這類 CML 患者新的治療選擇，而且阿思尼布無論療效還是安全性都顯示出更優(yōu)的表現(xiàn) 。 在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）更新的CML治療指南中，阿思尼布作為新診斷Ph+CML-CP的首選推薦。

阿思尼布 2021年10月在美國獲批上市，用于治療 既往接受過兩種 及 以上的TKI s 治療的Ph+CML-CP 的成人患者，又在2024年獲批一線 治療新診斷的Ph+CML-CP成人患者。 獲批 一線治療 后 ，阿思尼布的患者群體擴(kuò)大了約4倍 。2022年， 阿思尼布 先后獲批進(jìn)入日本和歐盟，用于經(jīng) TKIs治療的Ph+CML-CP患者 。

據(jù)不完全統(tǒng)計， 目 前 阿思尼布開展 了 5 項III期臨床試驗，均 針對CML，治療線數(shù)橫跨 一 線、二線、 三 線、維持/鞏固治療 。 阿思尼布 是諾華目前業(yè)績增長的主要動力之一，諾華對這款產(chǎn)品采用的是全線覆蓋的開發(fā)策略。

本文來源：藥創(chuàng)新

責(zé)任編輯：Sheep

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