前言

5月13日，Ⅲ期APHINITY研究的最終總生存期（OS）結果公布，十年后的研究結果顯示，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療的患者十年OS率為91.6%，而接受安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療治療組為89.8%，死亡風險降低了17%1。5月15日，2025年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌（ESMO BC）年會在德國慕尼黑召開，APHINITY研究以LBA（Late Breaking Abstract）形式正式公布（圖1）2。作為HER2雙靶治療乳腺癌領域首個隨訪超過十年的Ⅲ期研究，APHINITY研究結果的公布，為臨床實踐提供了重要的循證支持，更為乳腺癌患者的長生存帶來“曙光”。值此之際，醫(yī)脈通特邀廣東省人民醫(yī)院王坤教授就HER2陽性乳腺癌曲帕雙靶聯(lián)合治療研究進展及皮下制劑創(chuàng)新獲益分享真知灼見。

圖1. ESMO BC大會報告

十年磨一劍——奠定曲帕雙靶聯(lián)合治療在HER2陽性早期乳腺癌中的標準治療地位

HER2陽性乳腺癌約占整體乳腺癌的20%～25%3，該類型乳腺癌侵襲性較高，預后差。二十年來，曲妥珠單抗等抗HER2靶向藥物的發(fā)展改變了HER陽性乳腺癌患者的治療模式和整體預后，顯著提高了早期患者的治愈率，延長了晚期患者的生存期。隨著帕妥珠單抗的問世，新輔助治療NeoSphere研究4、輔助治療APHINITY研究1,2，以及晚期治療CLEOPATRA研究5均提示曲帕雙靶聯(lián)合治療能夠進一步改善患者的療效和生存。目前曲帕雙靶聯(lián)合治療在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療、輔助治療，以及晚期一線治療中，均為標準的治療方案。

此次，全球性Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照、雙組研究——APHINITY研究十年隨訪數據公布，為HER2陽性乳腺癌靶向治療再次注入“強心針”。該研究納入4805例可手術HER2陽性早期乳腺癌患者，旨在評估帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療（P組，2400例）對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療（Pla組，2405例）作為術后（輔助）治療的療效和安全性。主要研究終點為無浸潤性疾病生存期（iDFS），次要研究終點包括第二原發(fā)性非乳腺原發(fā)癌iDFS、無疾病生存期（DFS）、OS、無復發(fā)間隔期（RFI）、無遠處復發(fā)間隔期（DRFI）、安全性和健康相關生活質量（圖2）2。

圖2. 研究設計

OS數據

研究結果顯示，中位隨訪11.3年（臨床截止日期為2024年11月28日），共有452例患者死亡，其中P組205例（8.5%），Pla組247例（10.3%）（圖3）。P組患者10年OS率達91.6%（vs. 89.8%，Δ1.8%）（HR=0.83，95% CI：0.69-1.00，p=0.0441）（圖4）。

圖3. OS最終分析

圖4. 意向治療（ITT）人群的OS最終分析

淋巴結陽性（N+）的患者10年OS率為89.6%（vs. 86.9，HR=0.79，95% CI：0.64-0.97）；淋巴結陰性（N-）為94.9%（vs. 94.6%，HR=0.99，95% CI：0.66-1.49）（圖5）。

圖5. 不同淋巴結狀態(tài)人群的OS最終分析

iDFS數據

P組（303例；12.6%）較Pla組（379例；15.8%）觀察到更少的iDFS事件（HR=0.79，95% CI：0.68-0.92），10年iDFS率分別為87.2%和83.8%（Δ3.4%）（圖6）。

圖6. ITT人群的iDFS分析

N+組的iDFS HR為0.74（0.62-0.88）；N-組為1.01（0.74-1.38）；N+/HR+組為0.68（0.55-0.85），N+/HR-組為0.83（0.63-1.10），N-/HR+組為1.03（0.70-1.51），N-/HR-組為0.98（0.58-1.66）（圖7）。

圖7. 不同淋巴結和HR狀態(tài)人群的iDFS分析

安全性

未發(fā)生新的心臟安全性事件；主要心臟事件發(fā)生率仍<1%（圖8）2。

圖8. 心臟安全性事件

OS的定義明確、客觀穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金標準。此次APHINITY研究十年OS數據的公布，為HER2陽性乳腺癌輔助治療選擇提供夯實的循證證據，為乳腺癌“治愈”目標的實現奠定了基礎。

繼往開來，在即將舉行的2025年ASCO大會上，來自中國的一項研究——由廣東省人民醫(yī)院主導的neoCARHP研究，同樣成功入選LBA，并將以口頭報告的形式與全球乳腺癌領域的專家學者深入分享研究成果。neoCARHP研究是一項多中心、開放標簽、隨機Ⅲ期臨床試驗，目的是通過病理學評估的病理完全緩解率（pCR）（ypT0/is，ypN0），評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類+卡鉑（TCHP方案）與帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類（THP方案）新輔助治療早期或局部晚期HER2陽性初治乳腺癌的療效6。研究中，符合入組標準的患者按1:1比例隨機入組至TCHP或THP治療，手術前每3周接受一次治療，主要研究終點是pCR（ypT0/is，ypN0），次要終點包括無事件生存期（EFS）、DFS、無遠處轉移生存期（DDFS）等6。期待這項研究成果的公布，有望為全球乳腺癌治療領域注入新的活力，讓“中國之聲”再次唱響世界舞臺，為更多患者帶來新的治療選擇與希望曙光。

以患者為中心——曲帕雙靶皮下制劑推動乳腺癌治療模式的革新

HER2陽性早期乳腺癌患者通常需要曲帕雙靶輔助治療一年，晚期患者需要接受長期的抗HER2維持治療7，長期長時間的曲帕雙靶靜脈輸注給患者帶來了諸多不便，也增加了醫(yī)務人員的工作負擔。曲帕雙靶皮下制劑作為創(chuàng)新的抗HER2治療藥物，其“以患者為中心”的設計理念和臨床應用價值得到了廣泛認可。“雙藥合一”和皮下注射的方式，顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的治療體驗，同時提高了患者治療的便捷性和依從性。

在“以患者為中心”的腫瘤慢病化管理的背景下，皮下制劑憑借簡單便捷、更舒適的特點應運而生，為患者、醫(yī)護人員和醫(yī)療系統(tǒng)帶來多方面獲益。FeDeriCa研究8顯示，曲帕雙靶皮下制劑治療HER2陽性乳腺癌的PK和臨床療效非劣效于曲帕雙靶靜脈輸注，安全性和耐受性相當。此外，不同體重的患者接受標準劑量曲帕雙靶皮下制劑都可獲得同等安全有效的治療?；谠撗芯拷Y果，曲帕雙靶皮下制劑于2020年6月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，并先后獲得歐盟、日本等多國的批準。此外，Ⅲ期FDChina中國橋接研究9在200例中國患者中得出了與FeDeriCa研究一致的結論，曲帕雙靶皮下制劑與曲帕雙靶靜脈制劑具有相同的療效與安全性。目前，曲帕雙靶皮下制劑已正式納入我國醫(yī)保目錄，并于2025年1月1日正式執(zhí)行，不僅減輕了患者的經濟負擔，提升了藥物臨床可及性，進一步助力乳腺癌診療提質增效，全面賦能乳腺癌診療新生態(tài)。

隨著皮下制劑進入臨床和治療理念的轉變，乳腺癌治療也從“重療效”向“療效質量并重”邁進。PHranceSCa研究10也表明，患者更傾向于選擇皮下制劑治療。另外，PHaTiMa研究11評估了HER2陽性早期乳腺癌患者在不同給藥方式下的醫(yī)療資源利用以及時間消耗情況，其結果提示，相較于曲妥珠單抗皮下制劑聯(lián)合帕妥珠單抗靜脈制劑，以及曲帕雙靶靜脈制劑這兩種治療方式，曲帕雙靶皮下制劑顯著節(jié)省了患者的治療時間，減少了醫(yī)療資源浪費。皮下制劑的出現不僅提升了患者的治療體驗，還推動了醫(yī)療資源的優(yōu)化配置，為乳腺癌慢病化管理提供了新的路徑。

小結

抗HER2治療已走過了二十余年的崢嶸歲月，從曲妥珠單抗、帕妥珠單抗靜脈制劑，到如今的曲妥珠單抗皮下制劑、帕妥珠曲妥珠單抗皮下制劑，治療手段持續(xù)變革，不斷改寫著HER2陽性乳腺癌的治療結局，并逐步引領乳腺癌患者走向臨床治愈。這一歷程不僅見證了靶向治療從無到有的發(fā)展，也體現了醫(yī)學技術的進步與創(chuàng)新。未來，隨著更多新型抗HER2藥物的研發(fā)和臨床應用，HER2陽性乳腺癌患者的治療效果和生活質量有望繼續(xù)提升，持續(xù)為患者帶來治愈希望。

專家簡介

- 王坤 教授 -

• 廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院副院長

• 博士研究生導師

• CSCO理事，乳腺癌專委會常委

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委會常委

• 2019年國之名醫(yī)獲得者

• 2021年NeoCART研究入選美國NCCN乳腺癌指南

• 2023年人民好醫(yī)生-乳腺癌領域杰出貢獻獎獲得者

參考文獻

1.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-05-13

2. Sibylle Loibl, et al. 2025 ESMO BC. Abstract LBA1.

3. Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

4. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

5. Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

6.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04858529?cond=neoCARHP&rank=1

7. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2025版

8. Tan AR, et al. Lancet Oncol. 2020 Dec 21.

9. Zhimin Shao, et al. ESMO ASIA 2022. Abstract #929.

10. O'Shaughnessy J, et al. Eur J Cancer. 2021 Jul;152:223-232.

11.Gonzalez-Santiago S, et al. 2023 ESMO BC Abstract 116P.

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