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多維RWS驗證哌柏西利一線治療價值，為HR+/HER2- mBC臨床實踐提供重要依據。

哌柏西利作為全球首個問世的CDK4/6抑制劑（CDK4/6i），眾多真實世界研究（RWS）不斷推陳出新。本文選取哌柏西利近期發表的三個經典RWS（P-VERIFY[1]、HENRI-3[2]和PalomAGE[3]研究）進行深入解讀，以期為臨床決策帶來重要啟示。

P-VERIFY研究是迄今為止最大規模直接比較三種CDK4/6i生存獲益的RWS，進一步夯實哌柏西利一線治療地位

自2015年輝瑞愛博新（哌柏西利）獲批以來，瑞波西利與阿貝西利相繼上市，關鍵III期試驗（如PALOMA-2、MONALESA-2、MONARCH-3）一致證實了CDK4/6i聯合芳香化酶抑制劑（AI）一線治療可顯著延長無進展生存期（PFS），但不同研究之間的OS結果卻存在較大差異。由于缺乏頭對頭RCT，既往分析通過間接比較提示三種藥物療效相似。已有的真實世界證據則結論不一，盡管多數研究未發現不同CDK4/6i在真實世界中的PFS或OS存在差異，但這些結論受限于樣本量較小和隨訪時間較短的局限性。P-VERIFY研究基于美國Flatiron Health電子健康記錄數據庫，納入近萬名HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者，是迄今為止最大規模直接比較三種CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利）聯合AI一線治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者OS獲益的RWS，旨在為臨床決策提供更具外部效力的循證依據。

研究設計

P-VERIFY研究數據來源于Flatiron Health電子健康記錄數據庫，納入2015年2月至2023年11月期間約280個癌癥診所接受CDK4/6i聯合AI一線治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者，共9146名患者參與，其中6831名接受哌柏西利聯合AI治療，1279名接受瑞波西利+AI治療，1036名接受阿貝西利+AI治療。主要終點為OS，通過穩定化逆概率治療加權（sIPTW）方法平衡基線特征，采用多變量Cox比例風險模型和1:1精確匹配進行敏感性分析。

圖1. P-VERIFY研究設計

經過sIPTW校正患者基線特征平衡

通過sIPTW校正后，各治療組間的基線人口統計學與臨床特征基本實現平衡。各組的中位隨訪時間在sIPTW校正前后保持一致：哌柏西利+AI組為33個月；瑞波西利+AI組約為16個月；阿貝西利+AI組約為21個月。

圖2. 經過sIPTW校正患者基線特征平衡

經sIPTW校正后主要終點OS取得一致獲益

經sIPTW校正后，瑞波西利 vs 哌柏西利的aHR為0.98（95% CI：0.87-1.10，P=0.7531）；阿貝西利 vs 哌柏西利的aHR為0.95（95% CI：0.84-1.08，P=0.4292）；阿貝西利 vs 瑞波西利的aHR為0.97（95% CI：0.82-1.14，P=0.9656）。各治療組的中位OS分別為：哌柏西利+AI組54.6個月，阿貝西利+AI組64.5個月，瑞波西利+AI組59.0個月。并且經sIPTW校正后，12個月、24個月和30個月的OS率在各組間相似（哌柏西利+AI：89.7%、77.5%、71.4%；阿貝西利+AI：88.2%、76.1%、71.5%；瑞波西利+AI：89.2%、77.3%、72.2%）。

圖3. 經sIPTW校正后主要終點OS取得一致獲益

敏感性分析同樣證明OS無差異

使用多變量回歸模型和1:1精確匹配的敏感性分析均顯示，不同CDK4/6i之間OS無差異，支持主要分析結果，證明了P-VERIFY研究結論的穩健性。

圖4. 敏感性分析結果同樣顯示OS無差異

研究小結

P-VERIFY研究是迄今為止直接比較不同CDK4/6i聯合AI一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS獲益的最大規模RWS，結果表明不同CDK4/6i之間OS沒有差異，一致取得了確證的生存獲益。

值得一提的是，盡管P-VERIFY研究表明哌柏西利組中位OS數值54.6個月較瑞波西利和阿貝西利組低，但這可能與阿貝西利和瑞波西利組樣本量相對較小且隨訪時間不足有關。哌柏西利12、24、30個月OS率與阿貝西利、瑞波西利組高度相似，且經sIPTW校正后的風險比（aHR≈0.95-1.00，P>0.05）顯示三組間OS無統計學差異。因此，基于OS率及sIPTW校正分析的綜合評估，三種CDK4/6i的OS獲益無差異，再一次充分論證了P-VERIFY研究結論的穩健性。此外，該研究后續結果也將陸續公布，敬請期待。

在缺乏頭對頭隨機對照研究（RCT）證據的情況下，P-VERIFY研究成果不僅從真實世界角度進一步驗證了CDK4/6i一線治療價值，也為臨床醫生選擇CDK4/6i治療方案再添力證。

HENRI-3和PalomAGE研究聚焦老年患者，為其個體化治療決策提供重要循證依據

年齡≥60歲的女性比年輕女性患乳腺癌的概率更高[4]，31%的病例和50%的死亡發生在≥70歲女性中[5,6]。但老年患者的治療長期受限于RCT的嚴格入排標準，導致老年患者群體的療效證據匱乏。此外，真實世界老年患者常面臨合并癥、多轉移灶及社會經濟因素等問題，與RCT人群差異明顯，亟需真實世界證據（RWE）指導其個體化治療。近期發布的HENRI-3和PalomAGE研究成果為HR+/HER2-晚期乳腺癌老年患者的臨床治療決策提供了重要依據。

HENRI-3研究

研究設計

HENRI-3是一項基于SEER-Medicare數據庫的回顧性隊列研究，旨在比較2015至2019年間新診斷為HR+/HER2-轉移性乳腺癌且年齡≥65歲的患者接受哌柏西利+AI或單獨AI一線治療的生存差異。主要終點是OS。研究通過sIPTW平衡不同治療組的基線差異，并采用傾向得分匹配（PSM）和多變量Cox回歸分析進行敏感性分析。

圖5. HENRI-3研究設計

哌柏西利+AI相比單獨AI一線治療顯著延長OS，sIPTW校正和敏感性分析均觀察到一致結果

結果表明，未校正時，哌柏西利+AI組相比單獨AI組顯著延長中位OS（44個月 vs 24.2個月，HR=0.54，95% CI：0.43-0.66）；經sIPTW校正后觀察到一致獲益趨勢（37.6個月 vs 25.5個月，HR=0.73，95% CI：0.59–0.91）。基于PSM（41.1個月 vs 28.9個月，HR=0.67，95% CI：0.54-0.85）和多變量Cox回歸分析（HR=0.61，95% CI：0.48–0.77）的敏感性分析結果均支持sIPTW主要分析結果，提示該研究結果穩定可靠。

圖6. 未校正時哌柏西利+AI相比單獨AI一線治療顯著延長OS

圖7. sIPTW校正后哌柏西利+AI相比單獨AI一線治療顯著延長OS

圖8. PSM分析顯示哌柏西利+AI相比單獨AI一線治療顯著延長OS

研究小結

HENRI-3研究基于SEER-Medicare數據庫（覆蓋美國35%老年人群）證實，哌柏西利+AI可顯著改善初診HR+/HER2-轉移性乳腺癌老年患者的中位OS。盡管一線治療的OS數值較既往RWS報道數據偏低，但此差異可能與本研究入組人群合并癥負擔重（NCI指數>0比例為54.4%）、≥80歲患者占比高（33.7%）、高齡患者非乳腺癌相關死亡風險增加相關；此外，研究納入2020年COVID-19大流行期間數據，篩查延遲導致的診斷分期偏晚也可能造成影響。而在存在上述混雜因素的情況下，哌柏西利+AI相比單獨AI仍展現出顯著OS獲益，充分凸顯其在老年人群中的一線治療價值。

總之，HENRI-3研究為哌柏西利+AI一線治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌老年患者（≥65歲）提供了重要循證依據，也進一步彌補了既往CDK4/6i RCT對這類人群代表性不足的證據缺陷。

PalomAGE研究

研究設計

PalomAGE是一項法國多中心、非干預性、前瞻性RWS，其隊列A評估了在≥70歲HR+/HER2-轉移性乳腺癌女性患者中，一線哌柏西利聯合內分泌治療（ET）的有效性、安全性和耐受性/生活質量結果。主要終點是18個月哌柏西利停藥率，次要終點包括至治療失敗的時間（TTF）、真實世界無進展生存期（rwPFS）、安全性、老年評估[采用G8篩查工具（≤14/17分提示需進一步評估）及DIALOG G-CODE（涵蓋社交、功能、營養、認知、行動能力、抑郁情緒及合并癥7大領域）]、生活質量[QoL，使用EORTC QLQ-C30及QLQ-ELD14（專為≥70歲患者設計）量表評估]。

哌柏西利+ET一線治療總體安全性良好，≥70歲患者治療期間生活質量得以維持

結果表明，哌柏西利+ET一線治療總體安全性良好。81%的患者發生至少1例治療相關不良事件（AE），63%為中性粒細胞減少癥（僅1%為發熱性中性粒細胞減少癥）；35%的患者因AE降低哌柏西利劑量，11%永久停藥，未發現新的安全信號。哌柏西利+ET一線治療持續18個月時，患者整體生活質量仍得以維持。此外，多因素分析顯示G8≤14及缺乏照護和支持是TTF的獨立風險因素。

圖9. 與治療相關的不良事件發生率

研究小結

前瞻性RWS PalomAGE研究表明，哌柏西利+ET一線治療在≥70歲HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中耐受性良好，未觀察到新的安全信號，且生活質量未出現具有臨床意義的變化。值得一提的是，該研究中，中性粒細胞減少發生率為63%，相比PALOMA-2研究（79.5%）報道更低[7]，且僅中性粒細胞減少發生率相對較高，其他AE發生率較低，這從真實世界角度反映了哌柏西利的用藥安全性。事實上，CDK4/6i常見血液學不良事件，而哌柏西利治療相關中性粒細胞減少可逆且易管理，可通過定期血常規監測和劑量調整有效控制。并且哌柏西利具有良好的長期安全性特征，在長達5年內未發現累積或延遲性毒性[8]，≥3級肝毒性和胃腸道（GI）不良反應（包括腹瀉和惡心）發生率較低[9]。此外，哌柏西利無QTc間期延長風險，無需常規心電圖監測，與QTc延長藥物聯用無特殊限制[9,10]。

不僅如此，哌柏西利+AI是目前唯一在RCT和大型前瞻性RWS中顯示可以保障HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生活質量的CDK4/6i聯合方案[11-15]。因此，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌，尤其因伴隨合并癥和身體機能衰退而造成治療選擇受限的老年患者，將哌柏西利+AI作為一線治療選擇，能在延長生存的同時兼顧安全性，且有效保障生活質量，從而最大化患者治療獲益。

總結

綜上所述，大規模P-VERIFY研究表明，在真實世界環境中，哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利聯合AI一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的OS相似，進一步夯實了哌柏西利一線治療地位。HENRI-3研究揭示 哌柏西利聯合 AI相比單獨AI一線治療能顯著改善老年患者的中位OS。 PalomAGE研究則在老年患者中驗證了哌柏西利+ET一線治療的良好耐受性。相關成果共同奠定了哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是老年患者群體中能夠平衡療效、安全性、生活質量的一線治療核心地位，為臨床實踐提供了重要指導。

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參考文獻：

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