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高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌的管理策略

整理 | 羊羊

當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月18日，美國(guó)前總統(tǒng)拜登被確診惡性前列腺癌。醫(yī)學(xué)聲明顯示，拜登于上周因泌尿系統(tǒng)癥狀加劇而就診，并新發(fā)現(xiàn)一個(gè)前列腺結(jié)節(jié)。進(jìn)一步評(píng)估后，于16日診斷為前列腺癌，其Gleason評(píng)分高達(dá)9分（滿分10分），且已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

消息曝光迅速引發(fā)熱議。對(duì)于腫瘤臨床醫(yī)生而言，該病例的特殊性不僅在于患者的高齡與社會(huì)影響力，更在于其病理特征和治療決策中蘊(yùn)含的復(fù)雜醫(yī)學(xué)考量。Gleason評(píng)分系統(tǒng)作為前列腺癌分級(jí)的核心工具，其9分評(píng)級(jí)意味著腫瘤已進(jìn)入高度侵襲階段。當(dāng)此類病例合并骨轉(zhuǎn)移時(shí)，臨床醫(yī)生需要在分子分型引導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療、轉(zhuǎn)移灶多維度管控以及老年患者的功能保全之間尋找動(dòng)態(tài)平衡點(diǎn)。

Gleason評(píng)分9，前列腺癌細(xì)胞高度惡性轉(zhuǎn)化

Gleason評(píng)分是用于評(píng)估前列腺癌惡性程度和預(yù)后的病理學(xué)分級(jí)系統(tǒng)，其評(píng)分機(jī)制主要基于組織結(jié)構(gòu)分析、主要與次要模式[1]。其中組織結(jié)構(gòu)分析通過(guò)顯微鏡觀察癌細(xì)胞的腺體結(jié)構(gòu)排列，根據(jù)分化程度分為5個(gè)等級(jí)（1-5分）。1分表示腺體結(jié)構(gòu)接近正常，排列緊密；5分則代表極度異常，幾乎無(wú)腺體結(jié)構(gòu)，呈彌漫性浸潤(rùn)。

主要與次要模式則選取腫瘤中占比最大的兩個(gè)區(qū)域（主導(dǎo)結(jié)構(gòu)+次要結(jié)構(gòu)），分別評(píng)分并相加，得到總分范圍2-10分。例如，主要結(jié)構(gòu)3分+次要結(jié)構(gòu)4分=總分7分（記為3+4=7）。總的說(shuō)來(lái)，Gleason評(píng)分系統(tǒng)中：低?！?分（現(xiàn)歸為等級(jí)組1），生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后較好；中危=7分（等級(jí)組2/3），3+4與4+3預(yù)后不同，后者更具侵襲性；高危則為8-10分（等級(jí)組4/5），惡性度高，需積極治療。

2014年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)共識(shí)會(huì)議上提出的一種新的分級(jí)分組方法，并稱之為前列腺癌分級(jí)分組系統(tǒng)，該系統(tǒng)根據(jù)Gleason總評(píng)分和疾病危險(xiǎn)度的不同將前列腺癌分為5個(gè)不同的組別。

1.分級(jí)分組1：Gleason評(píng)分≤6分，僅由單個(gè)分離的、形態(tài)完好的腺體組成。

2. 分級(jí)分組2：Gleason評(píng)分3+4=7分，主要由形態(tài)完好的腺體組成，伴有較少的形態(tài)發(fā)育不良腺體或融合腺體或篩狀腺體組成。

3. 分級(jí)分組3：Gleason評(píng)分4+3=7分，主要由發(fā)育不良的腺體或融合腺體或篩狀腺體組成，伴少量形態(tài)完好的腺體。

4. 分級(jí)分組4：Gleason評(píng)分4+4=8分，3+5=8分，5+3=8分，僅由發(fā)育不良的腺體或融合腺體或篩狀腺體組成，或者以形態(tài)完好的腺體為主伴少量缺乏腺體分化的成分組成，或者以缺少腺體分化的成分為主伴少量形態(tài)完好的腺體組成。

5. 分級(jí)分組5：Gleason評(píng)分9～10分，缺乏腺體形成結(jié)構(gòu)（或伴壞死），伴或不伴腺體形態(tài)發(fā)育不良或融合腺體或篩狀腺體。

拜登病例中Gleason 9分的病理診斷，本質(zhì)上揭示了前列腺癌細(xì)胞的高度惡性轉(zhuǎn)化。在顯微鏡下，Gleason 4級(jí)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為融合腺體或篩狀生長(zhǎng)模式，而5級(jí)則完全喪失腺體分化，呈現(xiàn)片狀或單個(gè)細(xì)胞浸潤(rùn)。這種組織學(xué)異質(zhì)性往往伴隨著基因組的劇烈動(dòng)蕩。值得注意的是，此類病例常同時(shí)檢出PTEN基因缺失，該抑癌基因的失活會(huì)進(jìn)一步解除PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)控，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中血管生成因子（如VEGF）的過(guò)量分泌，這或許可以解釋拜登病例中觀察到的快速骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。

聚焦骨轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)治療策略的進(jìn)階選擇

骨骼是前列腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，超過(guò)70%的晚期前列腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)事件（SREs），骨轉(zhuǎn)移及其引發(fā)骨髓壓迫、病理性骨折等SREs嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

目前前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療主要是藥物治療、常規(guī)鎮(zhèn)痛治療、外照射放療治療、放射性核素治療、骨外科治療、微創(chuàng)介入治療等方式[2]。當(dāng)患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，首要的治療目標(biāo)是預(yù)防骨相關(guān)的不良事件，尤其是骨折和劇烈的骨痛。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，治療需要集中在改善骨密度、減緩骨骼結(jié)構(gòu)的破壞，并盡可能地緩解患者的疼痛。

對(duì)于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者，尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移灶較少的患者，可以采用局部治療手段進(jìn)行有效干預(yù)。然而，對(duì)于那些骨轉(zhuǎn)移病灶較多的患者，治療的重點(diǎn)應(yīng)轉(zhuǎn)向全身治療，以控制前列腺癌本身的進(jìn)展。此時(shí)，內(nèi)分泌治療仍然是控制前列腺癌的基石，它能夠有效減緩全身轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，有助于緩解骨痛并預(yù)防進(jìn)一步的骨轉(zhuǎn)移。

除了內(nèi)分泌治療外，針對(duì)骨骼的健康還可以通過(guò)骨保護(hù)劑來(lái)進(jìn)一步加強(qiáng)治療。常用的骨保護(hù)劑包括單克隆抗體類藥物，如地諾單抗，以及磷酸鹽類藥物，它們能夠幫助修復(fù)骨骼、減緩骨質(zhì)疏松進(jìn)程，并有效預(yù)防病理性骨折的發(fā)生。這些藥物通過(guò)影響骨質(zhì)的代謝過(guò)程，減輕骨骼的負(fù)擔(dān)，起到骨質(zhì)保護(hù)作用，并延緩腫瘤相關(guān)骨病變的進(jìn)一步惡化。

確診即晚期？高危人群需警惕“無(wú)癥狀期”

拜登病例中迅速進(jìn)展的骨轉(zhuǎn)移，暴露出前列腺癌早期篩查的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約40%的前列腺癌患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，這與該疾病漫長(zhǎng)的“無(wú)癥狀潛伏期”密切相關(guān)。前列腺癌的生物學(xué)特性決定了其早期階段往往缺乏特異性癥狀，當(dāng)患者因骨痛或排尿困難就診時(shí)，腫瘤可能已突破前列腺包膜。這種"靜默侵襲"的特性，使得高危人群的篩查策略成為臨床決策的關(guān)鍵突破口。

2024版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[3]建議：“50歲以上老年男性應(yīng)該每?jī)赡曜鲆淮蜳SA篩查，家族史人群應(yīng)從45歲開(kāi)始進(jìn)行前列腺癌篩查，40歲時(shí)PSA水平不應(yīng)大于1，如果PSA水平大于1或者?有BRCA2胚系突變者亦應(yīng)從45歲開(kāi)始篩查?！?/p>

但PSA篩查存在假陽(yáng)性率高、還需穿刺確診等缺點(diǎn)。臨床上常用直腸指診、經(jīng)直腸超聲、前列腺穿刺活檢、CT、MRI及ECT等檢查項(xiàng)目來(lái)判斷臨床分期。當(dāng)前列腺癌病理診斷確立時(shí)，確定腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況非常重要，如盆腔淋巴結(jié)已經(jīng)有腫瘤病變發(fā)生的患者治療時(shí)獲得治愈的可能性較小，而早期前列腺癌患者經(jīng)過(guò)積極的治療后可獲得治愈及延長(zhǎng)生存期。因此，前列腺癌早期篩查和診斷為估計(jì)癌癥患者的預(yù)后和為患者選擇最佳治療方案具有重要的實(shí)際意義。

此外，泌尿外科指南強(qiáng)調(diào)：早防早治是關(guān)鍵，前列腺癌需早期診斷、規(guī)范治療和定期隨訪。

結(jié)語(yǔ)

拜登的病例猶如一扇窗口，讓我們窺見(jiàn)高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌診療的復(fù)雜全貌。從分子分型到影像革新，從強(qiáng)化治療到老年醫(yī)學(xué)，臨床醫(yī)生需要在這些縱橫交錯(cuò)的維度中尋找最佳平衡點(diǎn)。隨著PSMA靶向療法、雙特異性抗體等創(chuàng)新手段的不斷涌現(xiàn)，高?；颊哒瓉?lái)從疾病控制向長(zhǎng)程管理的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。未來(lái)的臨床研究需進(jìn)一步聚焦生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的動(dòng)態(tài)治療策略，讓更多高危患者在生存期延長(zhǎng)的同時(shí)，保有尊嚴(yán)與生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]赫捷,陳萬(wàn)青,李霓,等.中國(guó)前列腺癌篩查與早診早治指南(2022北京)[J].中華腫瘤雜志,2022,44(1):29-53.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211226-00975.

[2]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會(huì).前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)（2021版）[J].中華腫瘤雜志,2021,43(10):1016-1026.

[3]黃健, 張旭. 中國(guó)泌尿外科和男科疾病診斷治療指南 [J]. 2024.

[4]Chow KM, So WZ, Lee HJ, et al. Head-to-head Comparison of the Diagnostic Accuracy of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography and Conventional Imaging Modalities for Initial Staging of Intermediate- to High-risk Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2023;84(1):36-48.

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責(zé)任編輯：Sheep

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