了解大腦功能的前提是先清楚結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)往往是研究功能的基礎(chǔ)。所以科學(xué)界非常重視研究大腦圖譜，以便系統(tǒng)化解析大腦復(fù)雜結(jié)構(gòu)與功能的對應(yīng)關(guān)系。

　　近期，科學(xué)家利用一粒沙般大小的小鼠腦組織樣本，首次繪制出哺乳動物大腦的高精度三維圖譜。

　　該圖譜精細呈現(xiàn)了8.4萬個神經(jīng)元的形態(tài)、功能與活動狀態(tài)，那些樹枝狀向外伸展的樹突結(jié)構(gòu)通過軸突的長臂傳遞信息，經(jīng)由超過5億個突觸連接。圖里記錄的腦細胞數(shù)量多達20萬個。此外，我們也會驚嘆于如此微小組織內(nèi)包含的長達5.4公里的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)。

上面這幅關(guān)于1立方毫米腦組織的精確3D圖譜細致呈現(xiàn)了小鼠大腦中84000個神經(jīng)元的形態(tài)、功能和活動

　　上述工作由艾倫腦科學(xué)研究所、貝勒醫(yī)學(xué)院和普林斯頓大學(xué)主導(dǎo)，是22所科研機構(gòu)、150名科學(xué)家努力近10年所成就的里程碑式壯舉。作者團隊于4月9日在《自然》發(fā)布多篇文章詳述了他們的突破性成果。

　　艾倫腦科學(xué)研究所專家福里斯特·科爾曼(Forrest Collman)表示：“當你觀察這些神經(jīng)元，看到它們的精細與浩繁，會油然而生一種敬畏感，仿佛仰望著遙遠星系。”

　　這張驚人圖譜僅呈現(xiàn)了小鼠大腦完整體積的1/500，但研究團隊最終獲得了1.6拍字節(jié)(PB)的數(shù)據(jù)——相當于連續(xù)22年不間斷播放高清視頻的體量。這項名為“皮層網(wǎng)絡(luò)機器智能”(MICrONS)的研究計劃已將所有數(shù)據(jù)公開共享。

　　構(gòu)建大腦活動的圖譜

　　為繪制圖譜，貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家首先通過專用顯微鏡，連續(xù)數(shù)日記錄實驗小鼠視覺皮層(負責處理視覺信息)中1立方毫米組織的腦部活動。

　　研究人員確保小鼠在成像過程中保持清醒并受到視覺刺激，方法是讓它在跑步機上運動，與此同時觀看包括《黑客帝國》和《瘋狂的麥克斯：狂暴之路》在內(nèi)的多部電影的10秒片段；另外還有摩托車越野賽、無舵雪橇和極限跳傘等極限運動的視頻作為視覺刺激素材。

　　一段動畫展示了小鼠大腦視覺皮層單柱結(jié)構(gòu)中全部1800個細胞的立體分布

　　接著，小鼠被安樂死，艾倫研究所的專家將這1立方毫米腦組織切成超過2.8萬層切片，每層厚度僅為人類頭發(fā)絲直徑的1/400，并逐層進行成像——之后被重建，合成為一幅圖。

　　艾倫研究所助理研究員努諾·達科斯塔(Nuno Ma?arico da Costa)表示：“此工作耗時近12個晝夜，切片并非手工完成，而由自動化設(shè)備搞定。”

　　但這個過程對研究者來說也是“壓力很大”的。“如果我們預(yù)計會連續(xù)丟失多個切片，就需要隨時停下來，否則整個實驗都得重來。”

　　完成上述工作后，普林斯頓大學(xué)團隊部署機器學(xué)習(xí)和人工智能工具，通過切片追蹤每個神經(jīng)元的輪廓，并給神經(jīng)元著色，從而能使單個目標獨立顯色可見——此流程叫作“分割”(segmentation)。AI生成的信息需經(jīng)科學(xué)家驗證校對(這方面工作至今仍在進行)。

　　經(jīng)過重重努力，各階段結(jié)果最終形成他們所謂的小鼠大腦“連接組”(connectome)，不僅展現(xiàn)特定腦區(qū)的組織結(jié)構(gòu)，還揭示了不同細胞類型的協(xié)同機制。

　　普林斯頓大學(xué)神經(jīng)科學(xué)所專家承現(xiàn)峻(Sebastian Seung)指出：“連接組標志著腦科學(xué)的數(shù)字化轉(zhuǎn)型開端。只需敲幾下鍵盤，就能搜索海量信息，只需幾秒鐘，就可獲得有用結(jié)果。有些信息放過去可能需要做完一整個博士課題才拿得到。這就是數(shù)字化轉(zhuǎn)型的力量。”

　　艾倫腦科學(xué)研究所副研究員努諾·達科斯塔博士在電子顯微鏡實驗室開展工作

　　難以完成的挑戰(zhàn)？

　　像MICrONS項目這樣精細地繪制大腦圖譜，過去一直被學(xué)界視為不可能完成的任務(wù)。

　　DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1979年《科學(xué)美國人》(

Scientific American

　　小鼠大腦連接組的研究以針對更小生物的類似構(gòu)建為基礎(chǔ)：秀麗隱桿線蟲的連接組完成于2019年；2024年，科學(xué)家于公布了果蠅大腦中所有神經(jīng)元的圖譜。

　　1立方毫米的小鼠大腦約是果蠅完整大腦的20倍，而且復(fù)雜程度遠非后者可比。現(xiàn)在我們已實現(xiàn)克里克口中的不可能，而下一個目標，是在不久的將來繪制小鼠完整大腦的連接組圖譜。

　　科爾曼如此說道：“目前來看的確不可行，但每個人都清楚如何突破技術(shù)障礙。希望三四年以后，大家能異口同聲——這完全能實現(xiàn)。”

　　但他同時也強調(diào)，若要以同等突觸分辨率繪制人類大腦連接組，其中難度是指數(shù)級增長的。

　　“人腦體積是小鼠的1500倍……會出現(xiàn)一系列技術(shù)和倫理層面的挑戰(zhàn)。”

　　艾倫研究所腦科學(xué)高級研究員克萊·里德(Clay Reid)表示，雖然難以追蹤突觸連接，但繪制人類全腦軸突圖譜或許可行。至于說在突觸層面重建整個人類大腦連接組，那就太遙遠了。”

　　艾倫腦科學(xué)研究所高級研究員克萊·里德(右)和華盛頓大學(xué)博士生蕾拉·艾拉巴迪(Leila Elabbady)正在檢查MICrONS項目的數(shù)據(jù)

　　研究阿爾茨海默癥的新方式

　　哈佛大學(xué)分子與細胞生物學(xué)系的助理研究員瑪麗拉·佩特科娃(Mariela Petkova)博士和博士后研究員格雷戈爾·舒克內(nèi)希特(Gregor Schuhknecht)博士表示，關(guān)于大腦新皮質(zhì)的研究總令人興奮，因為正是這個區(qū)域使哺乳動物的大腦有別于其他脊椎動物。

　　二人此前合著文章指出：“研究人員之所以關(guān)注那里，是因為它通常被視作高級認知的中心，在感覺知覺、語言處理、計劃和決策中發(fā)揮關(guān)鍵作用。”

　　這份三維圖譜的渲染圖精細描繪了超過5億個突觸的結(jié)構(gòu)

　　“值得注意的是，這些看似不同的功能是通過同一套機制實現(xiàn)的。這套架構(gòu)的修改版本存在于所有哺乳動物的所有皮層區(qū)域。”

　　實驗室小鼠已被廣泛用于人類疾病研究。更深入地理解小鼠大腦形態(tài)和功能，將有助于科學(xué)家以更多新視角和新方法研究阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥和精神分裂癥等涉及神經(jīng)傳導(dǎo)異常的人類腦部疾病。