近年來(lái)，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)快速發(fā)展。以單細(xì)胞/亞細(xì)胞分辨率為特點(diǎn)的代表性平臺(tái)，使研究者能夠在保留組織空間結(jié)構(gòu)的前提下，精細(xì)地捕捉細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)情況；為揭示發(fā)育、疾病及再生等復(fù)雜生物學(xué)過程提供了全新視角。然而，現(xiàn)有分析方法多將組織簡(jiǎn)化為若干離散空間域，難以系統(tǒng)性地捕捉基因表達(dá)、分化潛能和細(xì)胞間通訊等特征在空間緯度上的連續(xù)變化。

近日，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院袁國(guó)丞教授團(tuán)隊(duì)在Genome Biology上發(fā)表了題為ONTraC characterizes spatially continuous variations of tissue microenvironment through niche trajectory analysis的研究論文，提出了基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Neural Network, GNN）的算法框架ONTraC（OrderedNicheTrajectoryConstruction）。該方法首創(chuàng)名為微環(huán)境軌跡（Niche Trajecotry）的分析范式，以組織微環(huán)境（Niche）為基本單元，整合空間拓?fù)渑c細(xì)胞類型成分，系統(tǒng)性構(gòu)建反映微環(huán)境連續(xù)變化的軌跡模型，為解析組織空間功能架構(gòu)提供了全新工具。

ONTraC將組織微環(huán)境作為空間分析的基本單元，突破了單細(xì)胞或離散域分析的局限性。通過標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算框架，該算法可為多樣本組織中的所有細(xì)胞統(tǒng)一賦予軌跡分?jǐn)?shù)（NT score）。此外，其僅依賴空間位置和細(xì)胞類型作為輸入的特性，在整合多批次、多平臺(tái)數(shù)據(jù)時(shí)展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，提供了一個(gè)通用框架用于研究微環(huán)境如何通過連續(xù)梯度調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)、基因程序及細(xì)胞間通訊。該設(shè)計(jì)兼容多種空間組學(xué)平臺(tái)及臨床病理數(shù)據(jù)，未來(lái)亦可拓展至多組學(xué)整合與疾病機(jī)制研究。

ONTraC主要包括步驟：（1）微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：以微環(huán)境的細(xì)胞類型成分為節(jié)點(diǎn)特征，空間臨近關(guān)系為邊，構(gòu)建組織微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)；（2）圖卷積特征融合：利用圖卷積層（Graph Convolutional Layers）整合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和節(jié)點(diǎn)特征，生成低維嵌入特征；（3）圖概率聚類：通過圖聚類層（Graph Pooling Layer）獲取概率化的微環(huán)境簇（Niche Clusters）及其空間鄰近系數(shù)矩陣；（4）最優(yōu)軌跡提取：基于微環(huán)境簇的空間鄰近系數(shù)，運(yùn)用窮舉法獲得微環(huán)境簇層面的最優(yōu)軌跡，并逐級(jí)映射至微環(huán)境和單細(xì)胞層面，以量化微環(huán)境的連續(xù)梯度。該框架綜合考慮微環(huán)境簇在空間分布上的連續(xù)性與簇內(nèi)的細(xì)胞類型成分的相似性，實(shí)現(xiàn)了空間結(jié)構(gòu)與微環(huán)境特征的協(xié)同建模。

研究團(tuán)隊(duì)通過模擬與真實(shí)數(shù)據(jù)的雙重驗(yàn)證系統(tǒng)評(píng)估了算法性能。在模擬數(shù)據(jù)中，ONTraC顯著優(yōu)于現(xiàn)有單細(xì)胞/空間轉(zhuǎn)錄組偽時(shí)序分析及空間增強(qiáng)方法，展現(xiàn)出卓越的軌跡重建能力。在真實(shí)數(shù)據(jù)中：（1）針對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)皮層MERFISH數(shù)據(jù)的分析揭示了皮層結(jié)構(gòu)的連續(xù)空間梯度，其軌跡分?jǐn)?shù)與解剖層次高度一致，且能捕捉傳統(tǒng)方法不能識(shí)別的層內(nèi)異質(zhì)性；（2）對(duì)小鼠胚胎中腦發(fā)育Stereo-seq數(shù)據(jù)的研究刻畫了神經(jīng)前體細(xì)胞從未分化到分化的連續(xù)演化路徑，鑒定出微環(huán)境依賴的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞互作模式；（3）針對(duì)人乳腺癌Xenium數(shù)據(jù)，成功解析了腫瘤微環(huán)境中從核心到周邊的細(xì)胞類型動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變，為深入理解腫瘤進(jìn)展提供了新線索。

美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院袁國(guó)丞教授為該論文的通訊作者，博士后王文與博士后鄭詩(shī)蔚為共同第一作者。算法代碼及數(shù)據(jù)已開源，配套教程與可視化工具也已同步上線。

原文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03588-5

ONTraC網(wǎng)站：https://ontrac-website.readthedocs.io/en/latest/

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