撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

PI3K信號(hào)通路既是胰島素的作用通路，也是人類癌癥中最常被激活的通路之一。目前，已有 PI3K 抑制劑（PI3Ki）獲批上市，用于治療白血病、淋巴瘤、乳腺癌等癌癥。

生酮飲食（ketogenic diet）是一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質(zhì)的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導(dǎo)致游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，為生命活動(dòng)提供燃料。

在臨床前研究中，生酮飲食能夠顯著增強(qiáng)PI3K 抑制劑（PI3Ki）的癌癥治療效果，但其背后的機(jī)制尚不清楚。研究人員推測(cè)，其機(jī)制可能在于生酮飲食中缺乏碳水化合物，抑制了胰島素，從而不會(huì)導(dǎo)致 PI3K 信號(hào)通路的重新激活。

然而，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell的一項(xiàng)最新研究推翻了上述猜想，該研究表明，生酮飲食與PI3K 抑制劑的協(xié)同抗癌作用與飲食中宏量營(yíng)養(yǎng)素（例如碳水化合物）無(wú)關(guān)，而是腸道微生物通過(guò)對(duì)食物來(lái)源的植物化學(xué)物質(zhì)（例如大豆皂苷）的代謝調(diào)控了PI3K 抑制劑（PI3Ki）的血藥濃度和抗癌活性。

2025 年 5 月 19 日，普林斯頓大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為 ： Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors 的研究論文。

該研究表明， 飲食通過(guò)植物化學(xué)物質(zhì)-腸道微生物組-肝臟之間的相互作用，影響抗癌藥物的活性。

飲食干預(yù)會(huì)影響疾病的發(fā)展進(jìn)程以及藥物反應(yīng)。在癌癥的臨床前模型中，多種飲食已顯示出能夠減緩腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗癌藥物活性，相關(guān)臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

生酮飲食因其能夠增強(qiáng)治療效果而備受關(guān)注，包括在最難治療的癌癥之一——胰腺癌的治療中。盡管生酮飲食本身對(duì)小鼠模型中的胰腺腫瘤生長(zhǎng)影響不大，但它可與化療以及PI3K抑制劑（PI3Ki）協(xié)同作用，從而減緩腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。

此前的研究認(rèn)為，其相關(guān)機(jī)制可能是——PI3K 抑制會(huì)系統(tǒng)性地阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，升高血糖，進(jìn)而提高胰島素水平，這反過(guò)來(lái)又會(huì)重新激活腫瘤中的 PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)，而生酮飲食中缺乏碳水化合物，就不存在這種胰島素反饋，因此不會(huì)激活 PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)。

然而，我們應(yīng)當(dāng)注意到，飲食之間的差異不僅僅在于宏量營(yíng)養(yǎng)素的構(gòu)成。雖然標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物飼料主要由未精制的食物制成（例如玉米粉、大豆、小麥和魚(yú)），但嚙齒動(dòng)物生酮飲食則是由純化的成分制成（例如油和從牛奶中提取的酪蛋白）。這種純化后的嚙齒動(dòng)物飼料類似于現(xiàn)代社會(huì)中普遍存在的加工食品。它們?cè)诙鄠€(gè)層面（例如消化率、植物化學(xué)物質(zhì)含量等）區(qū)別于常規(guī)飼料，而不僅僅體現(xiàn)在宏量營(yíng)養(yǎng)素的組成差異上。當(dāng)比較存在多維差異的飲食時(shí)，必須厘清到底是哪些因素真正決定著最終結(jié)果。

植物化學(xué)物質(zhì)（Phytochemicals）是一個(gè)通常被低估的關(guān)鍵飲食組分。日常飲食中含有的化合物種類超過(guò) 26000 種，其中多數(shù)可能具備生物活性并影響人體健康。植物自身具備顯著的化學(xué)多樣性，合成包括類黃酮、萜類、生物堿、多酚等在內(nèi)的植物化學(xué)物質(zhì)體系。現(xiàn)有研究雖已明確部分化合物的生物學(xué)功能，但其關(guān)注范圍僅局限于極小比例，導(dǎo)致該類物質(zhì)絕大部分潛在作用仍處于未被探索的狀態(tài)。

近年來(lái)的新研究表明，腸道微生物群會(huì)對(duì)這些植物化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行廣泛的生物學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)而生成具有獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)的代謝物，這實(shí)質(zhì)上在分子互作層面進(jìn)一步擴(kuò)大了我們對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)知鴻溝。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了存在顯著的飲食-PI3K抗癌協(xié)同作用，但令人意外的是，這種協(xié)同作用與飲食中宏量營(yíng)養(yǎng)素組成無(wú)關(guān)。相反，飲食-PI3K 相互作用涉及腸道微生物群對(duì)通過(guò)飲食攝入的植物化學(xué)物質(zhì)的代謝。

具體來(lái)說(shuō)，小鼠生酮飲食缺乏標(biāo)準(zhǔn)飼料中所含的復(fù)雜的植物化學(xué)物質(zhì)譜系，例如，缺少大豆來(lái)源的植物化學(xué)物質(zhì)大豆皂苷（Soyasaponins）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大豆皂苷經(jīng)過(guò)腸道微生物轉(zhuǎn)化后會(huì)成為肝臟細(xì)胞色素 P450 酶（CYP）的誘導(dǎo)劑——大豆甾醇（Soyasapogenol），從而降低PI3K 抑制劑（PI3Ki）的血藥濃度和抗癌活性。

而高碳水化合物、低植物化學(xué)物質(zhì)的飲食，與 PI3K 抑制劑協(xié)同作用，能夠有效治療小鼠癌癥，此外，使用抗生素來(lái)抑制腸道微生物群，同樣如此。這些結(jié)果表明，飲食中的宏量營(yíng)養(yǎng)素（碳水化合物）與飲食-PI3K抗癌協(xié)同作用無(wú)關(guān)，發(fā)揮作用的是植物化學(xué)物質(zhì)以及腸道微生物的轉(zhuǎn)化。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 純化的嚙齒動(dòng)物飼料可使腫瘤對(duì) PI3K 抑制劑敏感，且與宏量營(yíng)養(yǎng)素?zé)o關(guān)；

• 致敏作用涉及肝臟細(xì)胞色素 P450（CYP）酶對(duì)藥物代謝的改變；

• 腸道微生物群能將復(fù)雜飲食中的植物化學(xué)物質(zhì)（例如大豆皂苷）轉(zhuǎn)化為細(xì)胞色素 P450 誘導(dǎo)劑（大豆甾醇）；

• 大豆來(lái)源的腸道微生物產(chǎn)物大豆甾醇可降低 PI3K 抑制劑的水平和活性；

總的來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論——飲食通過(guò)植物化學(xué)物質(zhì)-腸道微生物組-肝臟之間的相互作用，影響抗癌藥物的活性。

2024年8月14日，加州大學(xué)舊金山分校Davide Ruggero團(tuán)隊(duì)（博士后楊浩君為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4E在禁食或生酮飲食期間改變身體的新陳代謝，讓身體燃燒脂肪供能，而一種名為eFT508的處于臨床試驗(yàn)階段新型抗癌藥物，可以阻斷eIF4E和酮體生成途徑，阻止身體代謝脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，將eFT508 與生酮飲食結(jié)合，能夠阻斷胰腺癌細(xì)胞的唯一能量來(lái)源（脂肪代謝），從而餓死癌細(xì)胞。

該研究揭示了癌癥的一個(gè)脆弱點(diǎn)，證實(shí)了飲食療法可與現(xiàn)有的癌癥療法聯(lián)合，從而精確地消除腫瘤。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00511-2

2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7