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GLP-1RA“八面玲瓏”，展現降糖、護心、護腎、代謝獲益……

隨著老齡化進程的加快和人們生活方式的轉變，2型糖尿病（T2DM）的發病率逐年上升且呈年輕化趨勢，已經成為危害人類健康的主要疾病之一。T2DM人群不僅存在高血糖，還常伴有代謝綜合征，如高血壓、高血脂、肥胖等，使其大血管及微血管并發癥發生發展風險顯著增加，其中心血管疾病是導致我國糖尿病患者死亡的最主要原因[1]。

隨著心血管結局試驗（CVOT）證據的積累，國內外管理指南T2DM糖尿病管理路徑導向由降糖向個體化治療轉變，其中優先考慮患者是否合并心血管疾病。對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，優先推薦具有心血管獲益證據的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）[2]。在2022年美國糖尿病協會（ADA）《糖尿病診療標準》中，對于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的使用更是躍居一線地位[3]。

GLP?1RA是一種新型降糖藥物，可以與多個器官和組織的胰高糖素樣肽?1受體結合，刺激胰島β細胞增殖、分化，抑制其凋亡，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素合成與分泌。此外，GLP?1RA還能抑制胰高血糖素的分泌，同時增加脂肪、肌肉組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖產生，延緩胃排空，抑制攝食中樞，從而有效降低血糖。

司美格魯肽作為一種新型長效GLP?1RA，首次于2017年12月在美國批準上市，而后于2021年4月在我國批準上市。其通過基因重組技術對天然人類GLP-1進行修飾，使其體內半衰期顯著延長。這種創新設計使得司美格魯肽能夠每周僅需一次給藥，同時保持高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性[4]，并具有良好的安全性。

“量體裁衣”降糖方案，助力強效降糖、按需降糖

全球范圍內進行的多中心SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列臨床試驗表明，司美格魯肽降糖效果顯著[5?9]。SUSTAIN China研究[10]結果證實，在中國T2DM患者中，司美格魯肽1.0mg每周一次注射，治療30周后糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅高達1.8%，HbA1c達標率高達86.1%，且低血糖發生率極低。這為該藥物在中國T2DM患者中的臨床應用提供了充足的循證依據。

此外，GLP-1RA能夠以葡萄糖濃度依賴的方式降低血糖。當機體血糖升高時，GLP-1RA可刺激胰島素分泌而抑制胰高糖素分泌；當血糖降低時，GLP-1RA不再促進胰島素分泌，而對胰高糖素抑制作用消失，即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1RA才發揮降糖作用。SUSTAIN系列研究證實，司美格魯肽在降糖的同時，嚴重或確證性低血糖發生率極低[5?9]。因此，司美格魯肽在不同的基線狀態下均無需調整使用劑量。

始于降糖，從“心”獲益，未雨綢繆

T2DM患者常伴有多種心血管危險因素，其中約58%伴有超重或肥胖，42%伴有血脂異常，60%伴有高血壓，由此可見，糖尿病患者的多因素綜合管理難度較大[11]。制定降糖方案時，兼具心血管獲益的藥物成為了臨床選擇的考慮要點。

有Meta分析顯示，對于T2DM患者，無論是合并有ASCVD，或僅合并ASCVD危險因素，GLP-1RA均具有主要心血管不良事件（MACE）發生風險獲益[12]。

SUSTAIN 6研究結果顯示，在原有降糖治療基礎上，對比安慰劑，司美格魯肽可顯著MACE風險26%，顯著降低非致死性卒中風險39%[13]。基于循證醫學證據，美國食品與藥品監督管理局及中國國家藥品監督管理局批準了司美格魯肽可用于T2DM合并心血管疾病患者以降低MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。

始于降糖，腎臟獲益，有備無患

最新的橫斷面研究顯示，我國32.5%的T2DM患者合并慢性腎臟疾病（CKD），其中知曉率和篩查率僅為26%和55.3%，且血糖、血脂等綜合達標情況不佳[14]。盡管目前現有的治療手段已經顯示出對腎臟保護的效果，但有諸多患者仍面臨床腎功能下降和不良臨床結局的問題。因此，領域學者更加熱衷于探索新的治療手段，包括使用GLP-1RA。

FLOW研究是GLP-1RA首個且目前唯一將腎臟結局作為主要研究終點的隨機對照臨床試驗。該研究證實，司美格魯肽1.0mg在T2DM伴CKD成人患者中具有明確的腎臟獲益[15]。SUSTAIN 1~7研究數據顯示，長期應用司美格魯肽的患者大量蛋白尿及微量蛋白尿水平均顯著下降，提示司美格魯肽具有腎臟保護作用，并有助于改善腎臟結局[16]。SUSTAIN 6研究證實，司美格魯肽對復合腎臟結局有益[17]。

西班牙一項多中心、回顧性關于T2DM合并CKD患者使用司美格魯肽的真實世界研究顯示，T2DM合并CKD的患者皮下注射司美格魯肽12個月后，除了血糖、血壓等指標出現明顯改善外，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超過50%[18]。GLP?1RA對腎臟的保護作用可能通過多種機制達成，包括抑制炎癥反應、抗氧化應激、減輕腎臟高濾過、改善纖維化以及利尿等作用。

始于降糖，血壓、血脂代謝獲益，常備不懈

司美格魯肽不僅具有顯著的降糖效果，還能改善血脂、血壓等代謝指標。SUSTAIN1~7研究證實，使用司美格魯肽治療的患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白膽固醇水平上升[19,20]。此外，司美格魯肽還展現出降低血壓的效果，其降壓效果較艾塞那肽、度拉糖肽更明顯[6,7]。上述作用可能與GLP?1RA血管內皮細胞功能改善、血管舒張和利尿等機制相關。

小 結

目前國內外T2DM管理指南、共識和聲明均強調兼顧降糖與改善心血管結局，在控制血糖的同時對心血管代謝危險因素進行綜合管理，同時將GLP-1RA歸為具有心血管代謝獲益的降糖藥物，并建議將其用于有心血管疾病或心血管高危因素的T2DM患者。

司美格魯肽在天然GLP-1基礎上進行了氨基酸替換和脂肪酸側鏈添加，同時保留了高達94%的氨基酸序列同源性，此結構變化增加了藥物使用的安全性，并延長半衰期至165小時。患者只需每周1次皮下注射，明顯減少了注射次數，提高了患者的依從性。

此外，司美格魯肽在強效降糖的同時，能夠改善血壓、血脂，降低心血管事件發生風險，同時還展現出對腎臟的保護作用。對于具有心血管疾病、腎臟疾病，以及合并代謝綜合征的患者，司美格魯肽顯示出潛在的優勢的良好的療效，值得在臨床實踐中進一步驗證及推廣。

專家簡介

童強

• 陸軍軍醫大學新橋醫院內分泌科 主任醫師 教授 主任助理

• 研究方向：糖尿病足下肢血管介入及創面修復臨床研究

• 國際血管聯盟中國分會青年委員

• 中國醫促會糖足分會足病師組委員

• 重慶市醫學會內分泌專委會委員兼秘書

• 重慶市醫師協會內分泌專委會常務委員

• 重慶市中西醫結合協會糖尿病分會副主任委員

• 重慶市醫學會糖尿病分會糖尿病足學組副組長

• 主持國家自然基金1項，省部級課題2項；承擔國家自然科學基金7項

• 獲重慶市科技進步一等獎

• 國內外發表論文20余篇，論文收錄于

  JCEM

  Diabetic Medicine

  EMBO Mol Med

  . 等雜志

參考文獻：

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