多項研究揭示TSLP抑制劑在哮喘、CRSwNP和COPD中的治療潛力。

5月16日至21日（美國舊金山時間），美國胸科學會（ATS）年會盛大召開。支氣管哮喘（哮喘）、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（ CRSwNP ）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常見的三類慢性炎癥性疾病，其診療進展歷來備受關注。

特澤利尤單抗（Tezepelumab）是首個靶向胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）的抗體，在哮喘、 CRSwNP 和COPD領域中展現出治療潛力，本次ATS年會呈現了多項特澤利尤單抗治療哮喘、 CRSwNP 和COPD的高質量研究成果，引發研討熱潮。

從核心癥狀到激素減量，TSLP抑制劑治療哮喘彰顯多維獲益

2021年12月17日，特澤利尤單抗被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準作為12歲及以上重度哮喘兒童和成人患者的附加維持治療，開啟了哮喘治療的新格局。

? DIRECTION 研究事后分析 [1] 顯示：特澤利尤單抗可顯著降低亞洲重度、未控制哮喘患者各類誘因導致的急性發作

DIRECTION 研究（NCT03927157） 作為中國本土的研究， 在針對中國、韓國和菲律賓 重 度、未控制哮喘 患者開展中， 特澤利尤單抗 使52周哮喘急性發作年化率 （ AAER）較安慰劑降低74%（95% CI：61%-83%； P <0.001）。 本次ATS大會上公布的一項 事后分析 ， 評估了 在 DIRECTION研究中 ，特澤利尤單抗 對按研究者報告的 哮喘 急性 發作 誘因分類患者的影響。

DIRECTION是一項 Ⅲ 期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究 ， 入組18-80歲正在接受中/高劑量吸入性糖皮質激素和至少一種其他哮喘控制藥物治療（含或不含口服糖皮質激素）的重 度、 未控制哮喘患者，隨機分配接受 特澤利尤單抗 210mg或安慰劑皮下注射（每4周一次，共52周）。納入標準未設基線生物標志物限制。根據研究者電子病例報告表中記錄的急性 發作 誘因分組評估52周AAER，包括：感染性誘因 、 非感染性吸入性誘因（如天氣、空氣污染、冷/干燥空氣） 、 其他（如工作、食物、藥物）/不明誘因 。

研究結果顯示，共400例患者接受治療（特澤利尤單抗組201例，安慰劑組199例）。與安慰劑相比， 特澤利尤單抗組52周AAER降低幅度分別為感染性誘因組：50%、非感染性吸入性誘因組：78%、其他/不明誘因組：79% （圖1）。與既往研究結果一致，該研究結果表明， 特澤利尤單抗可顯著降低亞洲重度、未控制哮喘患者各類誘因導致的急性發作 。

圖1：按急性發作誘因分組的重度、未控制哮喘患者52周的AAER

?PASSAGE研究中期分析結果 [2] 顯示：特澤利尤單抗治療可減少重度哮喘患者急性發作并改善肺功能、哮喘控制和健康相關生活質量

PASSAGE研究（NCT05329194） 是一項 正在進行中的多中心、單臂、開放標簽 Ⅳ 期研究 ， 納入既往1年內≥2次急性 發作 的≥12歲重 度 哮喘患者 ， 旨在評估 特澤利尤單抗 在 美國 真實世界重 度 哮喘 患者 人群中的 療效 和安全性。根據基線血嗜酸性粒細胞計數（BEC；≥或<300 個 / μL ）和過敏狀態（伴/不伴常年性 氣道 過敏原致敏）定義哮喘表型，重點評估四類代表性不足人群：黑人/非裔美國人、青少年（12-17歲）、合并輕中度COPD患者及吸煙者（≥10包 / 年）。患者每4周皮下注射 特澤利尤單抗 210mg（末次給藥：第48周），持續52周。 本次ATS大會上公布了 PASSAGE研究 的 中期分析 結果， 評估 了 基線期12個月與隨訪期AAER ，以及 基線、24周和52周時的 第 1秒用力呼氣容積（FEV1）、哮喘控制問卷-6（ACQ-6）、哮喘損害與風險問卷（AIRQ）及圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分。

研究結果顯示，共納入208例患者， AAER總體降低76% ，各哮喘表型及代表性不足的群體降幅相似（圖2）。基線FEV1均值（標準差）為2.2L（0.8L）， 24周和52周時最小二乘均值較基線變化分別為0.11L和0.15L ，基線時FEV1≤80%預計值的患者中， 第 24周和第52周FEV1的最小二乘均值變化分別為0.19L 和0.23L 。 24周時有分別有72%、65%和84%的患者ACQ-6、AIRQ和SGRQ評分較基線具有臨床意義的改善，52周時改善率分別為77%、62%和83% 。

圖2：AAER下降幅度，A：總體人群；B：不同哮喘表型；C：代表性不足的人群

該研究結果表明， 特澤利尤單抗治療使美國重度哮喘患者（包括不同表型及代表性不足群體） AAER顯著降低，并同步改善肺功能、哮喘控制及健康相關生活質量 。

?WAYFINDER研究 [3] 顯示：特澤利尤單抗治療可幫助長期應用口服糖皮質激素（OCS）的重度哮喘患者減少及停用OCS

WAYFINDER研究（NCT05274815） 是一項 開放標簽、單臂、OCS減量 Ⅲ b期研究 ， 旨在更大規模OCS依賴性重 度 哮喘人群中評估 特澤利尤單抗 52周內減少或停用OCS 同時 不失哮喘控制的能力。

本次ATS大會公布了 WAYFINDER研究 的主要結果，該研究 納入基線接受OCS（潑尼松/潑尼松龍5-40mg/天或等效劑量） 治療 ≥3個月的重 度 哮喘成人患者（ 涵蓋不同基線BEC水平 ）。患者每4周皮下注射 特澤利尤單抗 210mg，持續52周。經過4周穩定OCS劑量誘導期后進入48周OCS減量及維持期。共同主要終點（評估于第28和52周）： mOCS 劑量≤5mg/天且無哮喘 失去控制 的患者比例 、 完全停用OCS且無哮喘 失去控制 的患者比例。

研究結果顯示，共 298例患者 接受 治療，273例完成研究。基線 mOCS 平均 （標準差） 劑量 為 10.8（6.5）mg/天。第28周時 ， 88.9%的患者實現 mOCS 劑量≤5mg/天，第52周時為89.9% ； 第28周和52周時，分別有32.2%和50.3%的患者完全停用OCS 。事后分析顯示，第52周時 ， 82.2%因腎上腺功能不全使用 系統糖 皮質激素的患者 mOCS 劑量 ≤5mg/天且哮喘控制良好（ 圖3 ）。安全性特征與既往研究一致。

圖3：治療28和52周時，mOCS劑量≤5mg/天、完全停用OCS且無哮喘失去控制的患者比例以及事后分析中因腎上腺功能不全使用系統糖皮質激素實現mOCS劑量≤5mg/天且哮喘控制良好的患者比例

該研究結果表明， 在廣 泛的 重 度 哮喘人群中， 大多數接受特澤利尤單抗治療的患者實現了 mOCS 劑量顯著降低（≤5mg/天）或完全停用OCS，同時維持哮喘控制 。超80%因腎上腺功能不全使用 系統糖 皮質激素的患者 mOCS 劑量 降低至 ≤5mg/天。

同時改善上下氣道癥狀，CRSwNP合并哮喘治療有望迎來新突破

CRSwNP在普通人群中的患病率約為2%~4%，在哮喘患者中患病率上升到7%~15%，在重度哮喘患者中這一比率提高到50%[4]。CRSWNP合并重度哮喘的患者生活質量嚴重受損，社會經濟負擔沉重[5]。WAYPOINT研究（NCT04851964）是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組Ⅲ期研究，在WAYPOINT研究中，特澤利尤單抗治療顯著縮小了鼻息肉（NP）大小，并改善了患者報告的鼻竇癥狀。本次ATS大會上公布了一項WAYPOINT研究的分析結果[6]，評估了特澤利尤單抗對合并哮喘共病的重度、未控制CRSwNP患者的療效。

該研究 納入重度 CRSwNP 成人患者（≥18歲），按1:1隨機分組，接受 特澤利尤單抗 210 mg或安慰劑皮下注射（每4周一次，持續52周）。隨機化過程確保50-70%患者有哮喘共病（基于病史，未通過研究流程確診）。共同主要終點為第52周時 總 鼻息肉評分（NPS）和雙周平均鼻 塞 評分（NCS）較基線的變化。預設亞組分析評估 合并 哮喘共病患者的NPS、NCS、FEV 1 （關鍵次要終點）及ACQ-6評分（次要終點）。

研究結果顯示，特澤利尤單抗 組（n=203）與安慰劑組（n=205）中， 合并 哮喘共病患者分別為122例和126例。基線時， 合并 哮喘共病患者的平均（SD）FEV 1 為2.89（0.89）L， 相當于 預計值 的 85.8% （ 16.4） ， ACQ-6平均 評 分為1.82（1.16）。第52周時 ， 特澤利尤單抗治療在合并哮喘組及不合并哮喘組總NPS、NCS的改善均優于安慰劑 （圖4）； 在合并哮喘患者中，FEV 1 維持穩定（組間無顯著差異），特澤利尤單抗組ACQ-6評分優于安慰劑組 ； 總體人群 中， 安慰劑組哮喘急性發作率高于特澤利尤單抗（5.9% vs 0.5%）。

圖4：第52周時，合并哮喘組及不合并哮喘組總NPS、NCS的改善

該研究結果表明， 特澤利尤單抗顯著改善了合并或不合并哮喘共病的重度 CRSwNP 患者的上呼吸道癥狀（包括NP體積縮小）及患者報告的鼻塞評分。在合并哮喘的患者中，特澤利尤單抗同步改善了哮喘控制，提示其對下呼吸道癥狀亦有積極影響 。

COURSE系列研究公布，慢阻肺病精準靶向治療再添新證

COURSE研究是一項多中心、隨機對照的Ⅱa期臨床研究，旨在探索特澤利尤單抗對中重度COPD成人患者的療效和安全性。本次ATS大會上，COURSE研究更新了一系列研究結果，進一步探索了特澤利尤單抗對中重度COPD的臨床療效，涵蓋對年急性加重風險、生活質量、生物標志物水平、不同基線分層的分析[7-10]。

研究發現，與安慰劑組相比，無論中度 急性 加重是否僅采用 SCS 或僅使用抗生素治療， 特澤利尤單抗治療組總體以及基線BEC≥150個/μL的患者均顯示出COPD急性加重發生率降低 [7] 。在 生活質量方面， 接受特澤利尤單抗治療的中度至極重度COPD患者在SGRQ各領域評分上較安慰劑組有數值上的改善 ，不同BEC亞組和SGRQ領域的效果各異 ， 在基線BEC<150 個 /μL的患者中，癥狀領域的改善最大，而在基線BEC≥300 個 /μL的患者中，活動和影響領域的改善最大 [8] 。 特澤利尤單抗治療還降低了2型炎癥生物標志物水平 ，如BEC、血清嗜酸性粒細胞 源性 神經毒素（EDN）和 IL -5 [9] 。此外， 無論患者是否患有慢性支氣管炎，特澤利尤單抗治療均能減少COPD急性加重次數 ，并在 基線 BEC≥150 個/ μL的患者中帶來更大的健康相關生活質量改善 [10] 。

總的來說， COURSE系列研究為生物制劑應用再添新證，也預示著慢阻肺病的精準靶向治療時代即將來臨，特澤利尤單抗有望成為中重度COPD患者的潛在治療選擇 。

總結

TSLP是氣道炎癥通路中較上游的靶點，特澤利尤單抗直接靶向TSLP，從炎癥通路上游開始阻斷，或可更廣泛、有效地抑制炎癥反應。本次ATS 2025年會上，DIRECTION、PASSAGE、WAYFINDER、WAYPOINT及COURSE系列等多項研究聚焦于特澤利尤單抗為哮喘、CRSwNP和COPD患者帶來的臨床獲益，進一步證實了特澤利尤單抗的治療價值，預示著其有望成為這些疾病患者的重要治療選擇，推動精準靶向治療的發展。

調研問題

參考文獻：

[1].C. S. Ambrose, et al. Efficacy of Tezepelumab in Adults With Severe, Uncontrolled Asthma Across Multiple Exacerbation Trigger Types: The Phase 3 Direction Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5549.

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[3].D. J. Jackson, et al. Tezepelumab Reduces and Eliminates OCS Use in OCS-Dependent Patients With Severe Asthma: Primary Results From the Phase 3b WAYFINDER Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5231.

[4].任媛媛,等.中國中西醫結合耳鼻咽喉科雜志,2023,31(02):85-89.

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[7].M. K. Han, et al. Effect of Tezepelumab on Exacerbations in Patients With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on Inclusion or Exclusion of Antibiotic Use in the Definition of Moderate Exacerbations: Data From the Phase 2a COURSE Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4026.

[8].G. J. Criner, et al. Improvements in St George's Respiratory Questionnaire Domain Scores With Tezepelumab Versus Placebo in Patients With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Results From the Phase 2a COURSE Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4031.

[9].D. Singh, et al. Effect of Tezepelumab on Inflammatory Biomarker Levels and on Exacerbation Rates by Baseline Inflammatory Biomarker Levels in Patients With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Results From the COURSE Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7684.

[10].D. J. Maselli, et al. Efficacy of Tezepelumab in Patients With Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease With and Without Chronic Bronchitis: Phase 2a COURSE Study. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A1014.

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