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HER2 ADC領(lǐng)域進展速覽：從精準突破到全局重構(gòu)。

撰文 | 順

HER2陽性約占乳腺癌的20%-25%，無論是HER2陽性早期或晚期乳腺癌，以曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的單抗類藥物組合一直是治療基礎(chǔ)?！熬珳蕦?dǎo)彈”抗體歐聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)，打破了這一格局。

近期，ADC繼續(xù)發(fā)力，戰(zhàn)線前移，接連在 一線治療、新輔助治療取得陽性結(jié)果，并且在針對特定人群——肝轉(zhuǎn)移人群拿下適應(yīng)證，可謂是遍地開花。

阿斯利康先后在4月21日和5月7日公布了針對HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的DESTINY-Breast09（DESTINY-Breast以下簡稱DB）以及針對早期乳腺癌的DB11取得陽性結(jié)果 ，擊敗了現(xiàn) 有標準治療方案；而緊接著5月9日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，榮昌生物的HER2 ADC維迪西妥單抗獲批新適應(yīng)證，用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性肝轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者。

今天就從這幾項進展，看看HER2陽性乳腺癌診療走向。

圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)

圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)

截圖來源：NMPA官網(wǎng)

接連拿下一線和新輔助，陽性結(jié)果背后的思考

• 一線治療新基準

先來看DB09這項全球III期研究。該研究在評估德曲妥珠 單抗±帕妥 珠單抗對比紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(THP)用于一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。研究的主要終點是由獨立中心盲審評估德曲妥珠單抗單藥組和德曲妥珠單抗聯(lián)合治療組的無進展生存期(PFS)。

本次中期分析顯示，德曲妥珠單抗+帕妥珠單抗相較THP能夠帶來有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的PFS改善，關(guān)鍵次要終點——總生存期(OS)尚未成熟，不過聯(lián)合治療組的早期OS趨勢優(yōu)于THP。這也有望 改變 THP方案多年來在一線的“霸主”地位，而HER2陽性一線治療也有望迎來“去化療”時代。從研究方案來看，可以認為德曲妥珠單抗的療 效優(yōu)于“紫 杉烷+曲妥珠單抗”，這種ADC+單抗的組合也 應(yīng)該作 為今后臨床研究的對照方案。

不過，更令人期待的還是OS結(jié)果，以及這次沒公布的德曲妥珠單抗單藥結(jié)果，一旦證實ADC單藥優(yōu)于THP，HER2陽性乳腺癌將迎來真正“變天”。

在即將召開的2025美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會中，DB09也以單個LBA在專場中出現(xiàn)（LBA1008），將進行30分鐘的匯報和討論，可見大會方對該研究結(jié)果的高度重視。

圖片來源：ASCO官網(wǎng)

• 進階新輔助和輔助治療

除了一線，令人沒想到的是德曲妥珠單抗能以如此快的速度擊破早期乳腺癌“壁壘”。DB11顯示，在針對高危HER2陽性早期乳腺癌，術(shù)前接受 德曲妥珠單抗聯(lián)合THP治療 ，患者病理完全緩解率（pCR）顯著改善，且具有臨床意義。

該研究在全球多中心招募了927名受試者，按1:1:1隨機分配接受德曲妥珠單抗單藥、德曲妥珠單抗+THP、阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫THP（ddAC-THP）治療。研究主要終點是pCR，次要終點包括無事件生存期（EFS）、無浸潤性疾病生存期、總生存期和安全性。

結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗聯(lián)合THP新輔助治療能顯著提高pCR，EFS尚未成熟，但早期療效趨勢良好。

可以看出，德曲妥珠單抗以聯(lián)合方案替換掉傳統(tǒng)藥物，在一線治療和新輔助治療都取得成功，成功將適用人群擴大到更早期的人群，這也 將不少程度提高 未來1-2年的市場潛力。

4月25日，第一三共發(fā)布2024財年（2024年4月-2025年3月）業(yè)績，德曲妥珠單抗產(chǎn)品銷售額為5528億日元（36.54億美元），同比增長39.6%，其中中國區(qū)收入為103億日元（約0.68億美元），同比增長57.1%。第一三共預(yù)計，2025財年德曲妥珠單抗收入將達到6621億日元（約43.77億美元）。

不過，其實大家更期待的是單藥是否能成功。DB11研究的單藥隊列因療效未超越THP方案被提前終止，這揭示了一個事實：HER2陽性早期治療仍需“靶向+化療”的協(xié)同效應(yīng)，光依靠ADC單藥的策略尚未成熟。在晚期一線治療中，能否實現(xiàn)超越，值得期待，畢竟單藥要打贏3藥聯(lián)用還是有難度。

另外，德曲妥珠單抗還缺的是輔助治療板塊，德曲妥珠單抗vs恩美曲妥珠單抗（T-DM1）用于輔助治療的DB05即將在2025下半年揭曉結(jié)果。從DB03中與恩美曲妥珠單 抗頭對頭交鋒二線治療結(jié)果可以得到借 鑒，DB05 的結(jié)果令人期待 ，若取得陽性結(jié)果，德曲妥珠單抗將從晚期二線、一線到早期新輔助、輔助治療全面覆蓋HER2陽性乳腺癌。

• 改寫對HER2陽性檢測的定義

當然，德曲妥珠單抗在HER2低表達和超低表達的人群拓展，也是其改寫乳腺癌治療格局的“看點”。DB04和DB06的成功讓既往對“HER2陽性”的定義有了新的認知，并改寫了中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌指南，增加了“HER2低表達和超低表達”人群治療的篇章。

今年1月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了德曲妥珠單抗治療HER2低表達和超低表達人群的適應(yīng)證。這意味著，既往乳腺癌三分類診療格局已被打破，激素受體陽性（HR+）部分人群也將被劃分到HER2低表達中，這么算下來有約80%乳腺癌患者都是德曲妥珠單抗?jié)撛谶m用人群。

表：德曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌布局的關(guān)鍵研究

數(shù)據(jù)來源：AZ官網(wǎng)和腫瘤國際大會，藥創(chuàng)新制表

針對轉(zhuǎn)移灶的精準化用藥，ADC也做到了

HER2 ADC賽道非常擁擠，許多內(nèi)資企業(yè)已經(jīng)取得較快的進展。 5月9日，榮昌生物的維迪西妥單抗 在既往胃癌和尿路上皮癌的兩個適應(yīng)證之后，再次獲批用于治療HER2陽性 肝轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者。 RC48-C006研究顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，維迪西妥單抗顯著延長了患者的PFS，疾病進展或死亡風險降低了44%（中位PFS分別為9.9vs4.9個月）。

目前，德曲妥珠單抗針對腦轉(zhuǎn)移的DB12 研究已經(jīng)公布結(jié)果，基線存在BM 隊列的中位PFS為17.3個月（數(shù)據(jù)成熟度：42.2%），12個月PFS率為61.6%，穩(wěn)定性和活動性BM患者的12個月PFS率分別為62.9%和59.6%。

我們看到的不僅是HER2靶點ADC藥物的市場競速，更是整個腫瘤治療領(lǐng)域向“精準到每個患者、每個病灶、每個治療階段”的終極目標逼近。

ADC新的起點，揚帆起航

從2013年恩美曲妥珠單抗FDA獲批并開啟乳腺癌ADC時代，到2023年德曲妥珠單抗“定義”HER2低表達概念，再到近期其在一線和新輔助治療的成功，HER2靶向治療的十年進化史，ADC已然重塑治療格局，并讓治療不斷“精準化”，獲益人群更大化。當然，還有ADC耐藥難題、聯(lián)合模式等有待進一步探索，我們正在見證的，不是HER2陽性乳腺癌精準治療的終點，而是ADC研發(fā)“航線”的新起點。

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本文來源：藥創(chuàng)新

責任編輯：Sheep

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