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來源：醫麥客

CAR-T 療法是近些年來的「明星」癌癥治療策略，該療法需要獲取患者自身的免疫細胞，經過改造增強腫瘤靶向性后重新輸回患者體內。目前，CAR-T 療法已經成功在包括急性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤中獲得樂觀療效。科學家還在不斷改進 CAR-T 療法，對實體瘤發起新的進攻。

然而，隨著更多的臨床數據累積，研究者也逐漸注意到一個微妙但普遍的現象。部分患者在接受 CAR-T 療法后出現注意力不集中、記憶力減退、信息處理遲緩等問題——一類被稱作「腦霧」的復雜性認知障礙。盡管這些癥狀通常較為輕微，它仍然引起了神經腫瘤學家 Michelle Monje 教授的關注，「因為這些癥狀會降低患者的生活質量，對大腦還在發育的孩子來說影響更加顯著。」 Monje 教授解釋道。

在最新的《細胞》雜志中，Monje 教授和研究團隊成員共同揭示了這一副作用背后的神經機制。他們發現 CAR-T 療法可能通過持續性引發神經炎癥，破壞了少突膠質細胞的髓鞘形成能力。這種負面變化能夠阻礙神經信號傳導以及神經新生，從而造成認知功能障礙。這一發現有望為減輕 CAR-T 療法的「腦霧」副作用提供新的策略，提升患者的生活質量。

實驗中，研究團隊構建了多種腫瘤模型小鼠，包括中樞神經系統腫瘤和外圍腫瘤，如骨肉瘤、白血病、黑色素瘤，所有小鼠都接受了 CAR-T 療法治療。隨后，小鼠被安排參與了多項認知功能任務，包括新物體識別、迷宮測試。這些測試主要用于評估小鼠的注意力、短期記憶和空間記憶等能力。

結果顯示，除了骨肉瘤之外，其他所有腫瘤模型都產生了類似的現象：接受 CAR-T 療法之后，腫瘤小鼠會出現輕度的認知功能障礙，它們難以區分新舊物體，在迷宮中也會迷失方向。通過比對骨肉瘤與其他腫瘤的差異，研究者發現骨肉瘤的生長相對較為緩慢，因此進入小鼠體內的 CAR-T 細胞只表現出抗癌活性。然而，對于其他幾種增長迅速的腫瘤來說，CAR-T 細胞在抗癌之外引起了更劇烈的炎癥水平和細胞因子風暴。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料 [1]）

通過分析小鼠腦脊液，研究團隊捕捉到了免疫系統過載的關鍵證據：接受治療后，認知受損的小鼠腦脊液中持續保持著高水平的炎癥因子，包括 CCL11、CCL2 等趨化因子。過往研究已發現 CCL11 能穿越血腦屏障，抑制海馬體的神經發生。

而在細胞層面，研究者發現認知受損小鼠的小膠質細胞呈現出明顯的「激活狀態」，尤其是在大腦白質區域格外顯著。這些過度活躍的小膠質細胞大量分泌炎癥因子，破壞了少突膠質細胞的穩態，導致髓鞘化軸突密度下降 20%。受到這一系列負面影響，海馬體新生神經元數量減少 40%~50%，因此導致了小鼠的「腦霧」癥狀。

基于上述發現，研究團隊提出了一些潛在的應對策略。一種方式是在治療完成、腫瘤消退之后，使用一種CSF1R 抑制劑，該藥物能夠短暫清除小膠質細胞。該干預方式能使小鼠的少突膠質細胞數量恢復，認知功能障礙也得到逆轉。另一種方式則是使用抑制劑 SB-328437 破壞 CCL11 的信號通路，從而抑制小膠質細胞的活化，減輕后續的認知損傷。

除了小鼠，研究團隊還檢測了一些接受 CAR-T 治療的人類患者的樣本，初步結果顯示他們的小膠質細胞與少突膠質細胞出現了失調。這表明，CAR-T 療法造成的「腦霧」癥狀有著類似機制。「這非常令人興奮，新研究不僅確定了這種奇怪癥狀病理的核心細胞，并且找到了可以用于治療的分子靶點。」 Monje 教授表示。這在未來能進一步幫助到接受 CAR-T 療法的患者，提升他們的預后生活質量。

責任編輯丨Yong

校對丨劫波蓮

參考資料：

[1] Geraghty, A. C. et al. Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice. Cell 188, 1–21 (2025). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041

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