CD8+ T淋巴細(xì)胞在宿主防御病毒和細(xì)菌病原體以及惡性腫瘤中起著關(guān)鍵作用。在急性細(xì)菌或病毒感染后，CD8+ T 細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)會經(jīng)歷三個特征階段，包括效應(yīng)細(xì)胞擴(kuò)增期、收縮期以及記憶細(xì)胞的形成和維持期【1】。強(qiáng)大的免疫記憶是有效疫苗策略的基礎(chǔ)，記憶性CD8+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)不僅可增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，對腫瘤的控制也至關(guān)重要。記憶性CD8+ T細(xì)胞的分化過程涉及顯著的代謝重編程和表觀遺傳重塑，其特征是特定表面分子和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，尤其是TCF1【2, 3】。在急性細(xì)菌或病毒感染期間，機(jī)體免疫反應(yīng)通常會產(chǎn)生大量短活效應(yīng)T細(xì)胞（short-lived effector T cells，SLEC，KLRG1+CD127-），這些細(xì)胞有助于病原體的快速清除【3, 4】。同時，還會出現(xiàn)一部分記憶前體效應(yīng)T細(xì)胞（memory-precursor effector cells，MPEC，KLRG1-CD127+），這些細(xì)胞會優(yōu)先分化為長壽中央記憶T細(xì)胞（long-lived central memory T cells，TCM，CD62L+CD44+），在機(jī)體中存活下來，對特異性抗原有記憶能力，為機(jī)體提供持續(xù)的免疫監(jiān)視【3, 4】。因此，闡明記憶性CD8+ T細(xì)胞形成的機(jī)制對于開發(fā)針對各種癌癥和傳染性疾病的靶向T細(xì)胞免疫療法非常關(guān)鍵。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所（簡稱“系統(tǒng)所”）張連軍課題組與徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省腫瘤生物治療研究所劉泳、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張愛軍團(tuán)隊合作在高水平免疫學(xué)期刊Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表題為Malonatepromotes CD8+T cell memory formationvia protein malonylation的研究論文，該研究揭示了蛋白質(zhì)丙二酰化修飾調(diào)控CD8+T細(xì)胞記憶形成的新機(jī)制，為T細(xì)胞記憶形成領(lǐng)域提供了新的理解和研究方向。

丙二酰化修飾是2011 年由Chao Peng 等首次驗證并鑒定的新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾【5】，通過將丙二酰基轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上，改變靶蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。丙二酰化修飾參與細(xì)胞內(nèi)多種代謝及生物學(xué)途徑，如LPS/IL-1調(diào)節(jié)、脂肪酸氧化、芳烴代謝、糖酵解、糖異生和尿素循環(huán)等【6, 7】，在天然免疫反應(yīng)中還參與炎癥信號傳導(dǎo)【6】。SIRT5作為唯一去修飾酶“Eraser”，可去除底物蛋白上的丙二酰化修飾【5】，而KAT2A則是唯一已知的修飾酶“Writer”，催化組蛋白的丙二酰化修飾【8】。目前為止，國內(nèi)外對丙二酰化修飾在免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的研究報道極少，丙二酰化修飾對CD8+ T細(xì)胞功能調(diào)控及記憶形成作用未知。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)通過丙二酸鈉（SM）處理CD8+ T細(xì)胞增加胞內(nèi)丙二酰化修飾水平，可以促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞活化過程，即活化相關(guān)標(biāo)志分子的表達(dá)上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)SM處理后的CD8+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達(dá)水平明顯上調(diào)，線粒體膜電勢Δψm下降。在急性細(xì)菌感染中，SM處理促進(jìn)了早期記憶CD8+ T細(xì)胞在脾臟和淋巴結(jié)中的存活，增加記憶分化過程中心記憶性細(xì)胞CD62+CD44+和記憶前體細(xì)胞KLRG1-CD127+的比例。將形成的記憶性CD8+ T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到新的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)SM處理過的CD8+ T細(xì)胞所形成的記憶性細(xì)胞具有更強(qiáng)的二次免疫應(yīng)答能力。

機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)活化過程中SM處理對CD8+ T細(xì)胞的代謝進(jìn)行了重編程，氧化磷酸化和磷酸戊糖途徑的改變有利于增強(qiáng)其記憶分化能力。對小鼠CD8+ T細(xì)胞中的賴氨酸丙二酰化修飾蛋白進(jìn)行了質(zhì)譜鑒定和蛋白組學(xué)分析，鑒定出分布在64種蛋白質(zhì)上的77個丙二酰化位點，發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)參與多種細(xì)胞代謝過程。通過使用特定的化學(xué)探針，研究人員驗證了STAT6的丙二酰化修飾。并進(jìn)一步確認(rèn)STAT6賴氨酸374位點的丙二酰化修飾可抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而減輕其對TCF1的轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致TCF1蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)了CD8+ T細(xì)胞的記憶形成 (圖1)。

圖1. SM處理增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞記憶形成的機(jī)制。STAT6 K374位點的丙二酰化修飾抑制了其轉(zhuǎn)錄活性，但卻解除其對TCF1的轉(zhuǎn)錄抑制，促進(jìn)了TCF1的表達(dá)，這可能驅(qū)動T細(xì)胞記憶的形成。SM處理還通過影響OXPHOS和PPP途徑促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的記憶分化。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了丙二酰化修飾在調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞記憶形成中的新作用，揭示了STAT6的K374位點的丙二酰化修飾減輕了其對TCF1轉(zhuǎn)錄抑制的新機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了丙二酰化修飾在CD8+ T細(xì)胞記憶形成過程中的重要作用，為研究T細(xì)胞的生物學(xué)提供了新的見解和方向。

系統(tǒng)所張連軍研究員、徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省腫瘤生物治療研究所劉泳教授和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張愛軍教授為論文的通訊作者。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士后段欠欠（現(xiàn)為徐州醫(yī)科大學(xué)副教授）、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院2024級博士研究生王佳佳、徐州醫(yī)科大學(xué)2021級博士研究生孫亮為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01294-7

制版人：十一

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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所張連軍課題組目前重點研究方向為：開發(fā)新型免疫細(xì)胞治療策略；CD8 T細(xì)胞命運(yùn)決定/代謝重編程的機(jī)制；腫瘤浸潤T細(xì)胞功能耗竭新的分子機(jī)制；腫瘤微環(huán)境的代謝及表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制等。近年來以通訊作者（含共同）在Cell Metabolism（2024，2022）, Nature Metabolism（2023）, STTT(2024), Cellular and Molecular Immunology（2021, 2023，2025）, Trends Cancer（2020，2025）等雜志發(fā)表SCI論文20余篇，他引5000多次，主持國家自然科學(xué)基金委原創(chuàng)探索計劃項目，國家自然科學(xué)基金委面上項目及江蘇省杰出青年項目等項目。課題組熱忱歡迎有志于腫瘤免疫及免疫代謝研究的青年學(xué)者加入，現(xiàn)誠聘博士后2名，有計算生物學(xué)背景并在腫瘤或免疫相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表過較好論文的優(yōu)先考慮。優(yōu)秀博士后可以申請中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院“協(xié)和青年學(xué)者”項目，享受40-50萬年薪。誠盼對相關(guān)科研方向的感興趣的優(yōu)秀人才加入，課題組將提供良好的科研環(huán)境、充足的自主探索空間和長期的職業(yè)發(fā)展支持。有意者請準(zhǔn)備個人簡歷和應(yīng)聘意向、代表性論文投遞（應(yīng)聘理由請注明: 姓名+申請職位）。

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