近日，重慶醫科大學基礎醫學院蔣寧研究團隊在Advanced Science雜志發表題為MTFR2-Mediated Fission Drives Fatty Acid and Mitochondrial Co-Transfer from Hepatic Stellate Cells to Tumor Cells Fueling Oncogenesis，以揭示脂肪酸與線粒體從肝星狀細胞共轉移至癌細胞，推動肝癌的進展。重慶醫科大學張臘博士、周寶勇博士后、楊俊博士后為該論文的共同第一作者，該校附屬第一醫院黃佐天、吳忠均以及基礎醫學院蔣寧為共同通訊作者。

肝細胞癌（HCC）是常見的高惡性度腫瘤之一，對人類健康構成了嚴重威脅。HCC邊緣區域的癌細胞展現出獨特的代謝特征，以支持其侵襲性行為，但其通過脂肪酸氧化（FAO）獲取能量的具體機制仍未明確。研究團隊發現，在腫瘤邊緣區域，激活的肝星狀細胞（aHSCs）中，線粒體裂變調節因子2（MTFR2）發揮著關鍵作用。MTFR2通過促進線粒體的分裂，推動脂肪酸和線粒體向HCC細胞轉移；在這些癌細胞中，脂肪酸作為能源，線粒體作為能量工廠，共同增強FAO水平，為腫瘤的生長提供支持（圖1）。這一發現表明，靶向MTFR2調控的線粒體分裂可能為干擾腫瘤細胞與基質微環境之間代謝相互作用的創新治療策略提供新的思路，具有潛在的臨床應用前景。

圖1：MTFR2介導的線粒體分裂驅動脂肪酸和線粒體共同轉移從肝星狀細胞到腫瘤細胞促進腫瘤發生模式圖

該研究團隊首先通過分析HCC患者及小鼠原位瘤模型組織樣本發現，腫瘤邊緣的HSCs顯著激活，且線粒體分裂活躍。進一步分析轉錄組數據表明，MTFR2在aHSCs中顯著上調，體外實驗證實MTFR2介導的線粒體分裂在aHSCs中活躍。功能實驗證實，MTFR2調控 aHSCs線粒體動力學，對HCC細胞的增殖和凋亡產生重要影響，促進HCC細胞增殖，抑制其凋亡。

代謝重編程對腫瘤進展至關重要，既往研究發現HCC腫瘤邊緣以FAO為主要代謝途徑，該團隊利用HCC患者組織樣本同樣證實HCC邊緣區FAO限速酶 CPT1A顯著上調。通過共培養實驗，團隊發現aHSCs可促使HCC 細胞中CPT1A表達升高。深入研究發現，MTFR2驅動的aHSCs線粒體分裂能夠增強HCC細胞的FAO，為腫瘤細胞提供能量并減輕DNA損傷，從而推動HCC進展。當抑制FAO時，即便恢復aHSCs中MTFR2介導的線粒體分裂，HCC細胞的活力、ATP生成仍會降低，DNA 損傷加劇，更加強調了MTFR2對HCC的促進作依賴于FAO。

團隊進一步發現，HCC細胞依賴外源脂肪酸，而aHSCs可通過MTFR2依賴的線粒體分裂上調脂肪酸合成關鍵酶ACC1增加脂肪酸合成，并將脂肪酸轉移至HCC細胞促進其增殖。此外，抑制脂肪酸攝取會顯著抑制HCC細胞增殖，表明脂肪酸轉移在腫瘤生長中具有關鍵作用。

考慮到FAO需要充足的線粒體以處理脂肪酸，團隊進一步研究發現aHSCs與HCC細胞之間存在隧道納米管（TNTs），而aHSCs可通過TNTs向HCC細胞轉移線粒體。MTFR2 在這一過程中發揮重要調控作用，敲低MTFR2會減少TNT 形成，抑制線粒體轉移；功能實驗顯示，抑制線粒體轉移會顯著降低HCC細胞活力，影響關鍵線粒體蛋白表達，突出了MTFR2驅動的線粒體轉移對腫瘤代謝和增殖的重要支持作用。

在體內實驗中，團隊構建了MTFR2敲低的HSCs穩轉株，并將其與MHCC-97H細胞共注射到小鼠體內。結果顯示，敲低MTFR2會顯著抑制HSCs促進腫瘤生長的能力，使腫瘤重量、體積減小，Ki67陽性細胞減少，關鍵FAO酶水平降低，線粒體轉移減少，進一步強調MTFR2依賴的線粒體分裂對HCC細胞FAO的關鍵作用。

機制研究表明，MTFR2通過抑制DRP1的溶酶體降解來穩定線粒體分裂關鍵蛋白DRP1，進而促進線粒體分裂。此外，恢復DRP1表達能夠挽救因MTFR2敲低導致的脂肪酸和線粒體轉移受阻、腫瘤細胞增殖受抑制等情況，表明 MTFR2 促進腫瘤進展的機制在很大程度上依賴于DRP1。

基于上述結果，在這項研究中，研究人員揭示了MTFR2在HSCs與HCC細胞代謝交互中的核心作用。MTFR2通過促進線粒體分裂，實現脂肪酸和線粒體從HSCs向HCC細胞的轉移，為腫瘤生長提供能量和代謝支持。這一發現為肝癌治療提供了潛在的新靶點。這種針對MTFR2的研究思路，如同開發雙靶點治療策略一樣，在代謝和細胞功能層面上對腫瘤細胞進行雙重干預，有望顯著改善肝癌的治療效果。未來，基于MTFR2的研究可以進一步拓展，如同改進納米載體靶向性一樣，通過更精準地調控MTFR2的功能，使其能夠應用于更多類型的肝癌治療，甚至可能為其他腫瘤的治療提供借鑒。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202416419

制版人：十一

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