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實(shí)戰(zhàn)演練：全身多發(fā)神經(jīng)纖維瘤，治療方案該如何抉擇？

引入

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是一種由NF1基因突變引起的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體顯性遺傳疾病，約50%患者為家族性遺傳突變，其余為散發(fā)型突變[1]。NF1 典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑（CALMs）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等，其中叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）可廣泛生長(zhǎng)，累及頭頸部、眶內(nèi)、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內(nèi)及神經(jīng)根、周圍神經(jīng)等部位[2]。

對(duì)于此類多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，臨床上往往存在不宜進(jìn)行切除手術(shù)或無法全部切除的可能，例如當(dāng)瘤體分布在血管附近或位于頭頸部、脊椎和軀干及靠近重要的器官時(shí)，將增加手術(shù)期間出血或手術(shù)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，如何針對(duì)不同部位的腫瘤采取不同的治療方式？本期我們將介紹一例來自蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的以多發(fā)神經(jīng)纖維瘤為突出表現(xiàn)的13歲男性NF1患者的診治經(jīng)過，希望能對(duì)這一問題帶來一點(diǎn)思考。

注：此病例為真實(shí)病例，已獲得患者授權(quán)使用，個(gè)人信息已作保護(hù)處理。

病例介紹

患者男，13歲，因“口齒不清，左側(cè)頜面部進(jìn)行性腫大，間斷腰痛”入院。

• 現(xiàn)病史：患兒1月前開始出現(xiàn)間斷腰背部疼痛不適，以夜間為主，常常難以入眠。

• 查體：全身多發(fā)牛奶咖啡斑（圖1），雙側(cè)腋窩雀斑。

圖1 多發(fā)牛奶咖啡斑

• 既往史、個(gè)人史、家族史：既往史、個(gè)人史無特殊，父親及哥哥為NF1患者。

• 檢查結(jié)果：

外院頭頸胸腹部CT示：頜面部、胸腰椎椎管及椎旁、腹腔等部位多發(fā)占位。

頭顱MRI+全脊柱MRI：顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)影（圖2A），左側(cè)舌部及頜面部腫物（圖2B），雙側(cè)肩部（圖2C）、胸腰椎椎管內(nèi)及椎旁多發(fā)占位（圖2 D~E），腹腔占位（圖1F）。

圖2 2025年2月26日患者M(jìn)RI檢測(cè)示全身多發(fā)病灶

基因檢測(cè)：檢出與表型明確相關(guān)的致病變異（圖3）。

圖3 基因檢測(cè)結(jié)果

• 診斷、治療方案與隨訪結(jié)果

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、家族史、影像學(xué)結(jié)果及基因檢測(cè)結(jié)果，NF1診斷成立。針對(duì)治療方案組織了神經(jīng)外科、遺傳實(shí)驗(yàn)室、整形科、腫瘤科、影像科等科室進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診（MDT）。

（1）針對(duì)胸腰椎椎管內(nèi)及椎旁占位：患者目前腰部疼痛癥狀考慮為T11-L1椎管內(nèi)及椎旁占位壓迫導(dǎo)致，故行T11-L1椎管內(nèi)及椎旁占位切除術(shù)，術(shù)中腫瘤切除滿意，腫瘤整體完整切除，術(shù)后疼痛明顯緩解，未引起其他新發(fā)神經(jīng)功能障礙。2025年3月5日復(fù)查MRI示手術(shù)部位腫瘤全切（圖4）。

圖4 椎管內(nèi)及椎旁占位術(shù)后完全切除

（2）術(shù)后腫瘤病理檢測(cè)結(jié)果顯示為惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（圖5），建議行局部放療。

圖5 切除組織病理結(jié)果

（3）針對(duì)患兒舌部腫瘤及左側(cè)頜面部腫瘤，其進(jìn)行性增大導(dǎo)致口齒不清進(jìn)行性加重以及頜面部不對(duì)稱，且腫瘤邊界不清，包繞重要神經(jīng)、血管，無法手術(shù)切除，且經(jīng)包括影像科在內(nèi)的全院大會(huì)診討論后考慮為良性PN，符合MEK抑制劑靶向藥用藥指征；

隨訪：計(jì)劃每隔4個(gè)月左右復(fù)查全身MRI，評(píng)估靶向藥物對(duì)腫瘤控制的療效以及顱內(nèi)異常信號(hào)的變化情況。

病例討論

本期介紹了1例13歲男性NF1患者的診治經(jīng)過，患者有家族病史，全身多發(fā)咖啡牛奶斑，腋窩可見雀斑，MRI顯示左側(cè)舌部及頜面部、雙側(cè)肩部、胸腰椎椎管內(nèi)及椎旁、腹腔存在多發(fā)神經(jīng)纖維瘤，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與表型相關(guān)的致病變異，符合2021年國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組修訂的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。故NF1及NF1相關(guān)PN診斷成立。

本例患者高度懷疑NF1時(shí)及時(shí)完善基因檢測(cè)，并檢出與表型明確相關(guān)的致病性變異（c.2216 2217insA 堿基插入變異）。迄今為止已發(fā)現(xiàn)鑒定了1000多種致病性NF1 基因突變，突變類型包括錯(cuò)義、無義、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等。基因檢測(cè)不僅有助于診斷NF1患者，分析NF1不同突變類型、不同突變位點(diǎn)與NF1 患者臨床表型之間的相關(guān)性，在預(yù)測(cè)NF1患者預(yù)后及輔助NF1疾病管理中還具備重要作用[3]。如p. Met1149 陽(yáng)性患者表型較輕，具有p. Arg1276和p. Lys1423致病性錯(cuò)義變異的患者更易出現(xiàn)心血管異常，則應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病的監(jiān)測(cè)；而NF1微缺失綜合征與更嚴(yán)重的表型有關(guān)，包括cNF、PN和脊髓神經(jīng)纖維瘤的負(fù)擔(dān)更重、發(fā)病更早，以及MPNST和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加、發(fā)病更早，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些患者以評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。

本例患者椎管內(nèi)及椎旁腫瘤切除后病理檢測(cè)結(jié)果顯示已惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘膜瘤（MPNST）。此前研究顯示，8%~13%的NF1患者的PN有發(fā)展成MPNST的風(fēng)險(xiǎn)，因此當(dāng)患者確診NF1時(shí)，對(duì)于大于等于2歲的患者，通常建議其進(jìn)行一次全身MRI（WB-MRI）檢查以全面篩查PN病灶，評(píng)估全身腫瘤負(fù)荷及PN惡變風(fēng)險(xiǎn)[2]。對(duì)于PN患者，如出現(xiàn)進(jìn)展性劇烈疼痛、腫瘤生長(zhǎng)迅速、結(jié)節(jié)樣突出，需完善MRI或PET-CT影像學(xué)檢查，高度懷疑MPNST患者仍需通過病理活檢進(jìn)行確診，如確診為MPNST需盡快進(jìn)行手術(shù)切除。

PN是一種起源于施萬細(xì)胞的良性周圍神經(jīng)腫瘤，多發(fā)生于主干神經(jīng)及其分支，可沿任何一種周圍神經(jīng)分布，因此可分布于全身各部位。臨床上可基于腫瘤部位及腫瘤浸潤(rùn)深度對(duì)其進(jìn)行分類與評(píng)估，以指導(dǎo)治療與管理計(jì)劃。

表1 PN分類

在治療方面，對(duì)于不同部位的PN，當(dāng)出現(xiàn)明顯壓迫癥狀或并發(fā)癥時(shí)可考慮進(jìn)行手術(shù)治療，如面部PN導(dǎo)致視力下降、容貌損毀、社交障礙，椎旁PN導(dǎo)致脊柱側(cè)彎、神經(jīng)缺損或癱瘓，頸部PN導(dǎo)致呼吸障礙以及心、肺功能損害，四肢PN導(dǎo)致活動(dòng)受限、功能異常等，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療[2]。在手術(shù)方式的選擇上，完全切除或近全切除（切除范圍≥90%）可更顯著地改善癥狀，并有助于降低PN術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[3]，對(duì)于已惡變的MPNST，理想情況下應(yīng)達(dá)到病理陰性切緣。在手術(shù)過程中，對(duì)于瘤體體積較大、血供豐富、浸潤(rùn)位置較深以及位于特殊部位的PN，積極應(yīng)用相應(yīng)的輔助技術(shù)或能降低術(shù)中出血和術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，以達(dá)到較為理想的治療效果[2]。

本例患者即在神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)輔助下行T11-L1椎管內(nèi)及椎旁占位切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤起源自T11-T12椎間隙神經(jīng)根，腫瘤與周圍神經(jīng)、肌肉等組織粘連緊密，且腫瘤巨大、暴露困難，術(shù)中在顯微鏡下采用分塊瘤內(nèi)切除的辦法，減少操作對(duì)周圍組織結(jié)構(gòu)的誤損傷及出血，瘤內(nèi)減壓滿意后逐步分離腫瘤與周邊組織粘連，同時(shí)在電生理監(jiān)測(cè)輔助下切除已經(jīng)沒有功能且瘤化的神經(jīng)以降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)幾率。患者術(shù)后疼痛明顯緩解，未引起其他新發(fā)神經(jīng)功能障礙。提示對(duì)于MRI上顯示為孤立結(jié)節(jié)樣病變的PN，可考慮積極手術(shù)。

對(duì)于本例患兒位于舌部及左側(cè)頜面部并引起明顯癥狀（口齒不清、容貌改變）的多發(fā)瘤灶，經(jīng)包括影像科在內(nèi)的全院大會(huì)診討論后考慮為良性PN，完全切除的手術(shù)難度更高，術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)與神經(jīng)功能障礙風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，此時(shí)則可考慮采用靶向治療藥物。目前我國(guó)已獲批的靶向治療藥物司美替尼適用于3歲及3歲以上、伴有癥狀且無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤兒童患者。我國(guó)于2025年發(fā)布的《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）》中提到[2]，無法手術(shù)的評(píng)價(jià)重點(diǎn)包括但不限于以下幾種：（1）PN包裹或接近重要結(jié)構(gòu)、血管密集，致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，從而無法手術(shù)完全切除；（2）PN起源于重要的功能性神經(jīng)，切除會(huì)導(dǎo)致重要神經(jīng)功能受損；（3）患者存在全身狀況差、重要臟器功能不全、凝血功能嚴(yán)重障礙等其他手術(shù)禁忌證。經(jīng)MEK抑制劑治療后1年內(nèi)開始出現(xiàn)最早的臨床和（或）影像學(xué)反應(yīng)。臨床獲益（如疼痛、氣道或運(yùn)動(dòng)功能的改善）通常發(fā)生在影像學(xué)獲益之前，與影像學(xué)獲益無關(guān)。

在隨訪方面，除評(píng)估患兒癥狀及病灶有無進(jìn)展或復(fù)發(fā)外，本例患者完善頭顱檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)影，考慮為NF1患兒特有的顱內(nèi)不明原因高信號(hào)（UBOs）。我國(guó)有學(xué)者提出，對(duì)于NF1患者在MRI上識(shí)別到的顱內(nèi)T2高信號(hào)灶，可以根據(jù)位置、影像學(xué)特征和病變相關(guān)癥狀對(duì)其進(jìn)行表征，隨后使用新建立的標(biāo)準(zhǔn)將所有信號(hào)灶分為低危、中危和高危病灶，前兩類病灶均可歸類為UBOs，高危病灶應(yīng)考慮腫瘤可能，建議進(jìn)行手術(shù)治療。因此對(duì)于此類顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)影也需要密切監(jiān)測(cè)以確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)[5]。此外，NF1患者發(fā)生癥狀性脊髓栓系綜合征（TCS）的概率高于正常人群，MRI可識(shí)別有無TCS發(fā)生，后續(xù)由專業(yè)醫(yī)師評(píng)估是否采取脊髓栓系松解術(shù)及時(shí)緩解癥狀[6]。

專家述評(píng)

NF1是一種累及多系統(tǒng)的罕見遺傳性疾病，患者常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)（如認(rèn)知障礙、癲癇）、骨骼系統(tǒng)（如脊柱側(cè)彎、假關(guān)節(jié)形成）、心血管系統(tǒng)（如血管病變）等多器官受累，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。PN是NF1的常見臨床表現(xiàn)之一，可引發(fā)一系列臨床癥狀，致殘、致畸率較高，同時(shí)存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者生命健康。因此，早期診斷與全面評(píng)估至關(guān)重要，需結(jié)合全身MRI、基因檢測(cè)及定期臨床監(jiān)測(cè)，以識(shí)別高危患者并及時(shí)干預(yù)。

在治療與全程管理方面，NF1及NF1-PN的復(fù)雜性要求個(gè)體化、多學(xué)科協(xié)作的診療模式。應(yīng)根據(jù)患者腫瘤分布范圍、生長(zhǎng)方式制訂治療方案，此外還需考慮患者及其家屬意愿。作為一種終身性疾病，NF1的疾病管理需貫穿患者全生命周期，可通過基因檢測(cè)指導(dǎo)隨訪方案，建立規(guī)范的隨訪體系，整合遺傳咨詢、影像評(píng)估和功能康復(fù)是改善患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵。相信隨著研究的進(jìn)步，未來NF1的精準(zhǔn)診療將迎來新的突破。

專家簡(jiǎn)介

韓勇 教授

• 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，神經(jīng)外科，主治醫(yī)師

  江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)委員

  江蘇省罕見病質(zhì)控病種（NF1）小組副組長(zhǎng)

  中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)會(huì)員

• 德國(guó)漢諾威國(guó)際神經(jīng)研究院（INI）訪問交流學(xué)者

  法國(guó)巴黎Lariboisiere大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科訪問交流學(xué)者

• 獲得江蘇省衛(wèi)健委2023年度醫(yī)學(xué)引進(jìn)新技術(shù)一等獎(jiǎng)

  2021年度蘇州市醫(yī)學(xué)新技術(shù)特等獎(jiǎng)

  2024年度蘇州市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)

  2024年度蘇州市衛(wèi)生健康系統(tǒng)青年五四獎(jiǎng)?wù)?/p>

  罕見病神經(jīng)纖維瘤病優(yōu)秀病例薈萃全國(guó)總決賽第三名

• 近5年以第一作者發(fā)表SCI及中華系列文章十余篇

• 參與國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目一項(xiàng)

  主持蘇州市及江蘇省科研項(xiàng)目各一項(xiàng)

• 參編著作2部
  

• 主要研究領(lǐng)域：

  （1）兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的少見病、罕見病（I型神經(jīng)纖維瘤病，努南綜合征，軟骨發(fā)育不全，先天性脊髓栓系綜合征，顱縫早閉等）

  （2）兒童腦脊液動(dòng)力學(xué)研究（裂隙腦室，顱腦比例失調(diào)等）

  （3）兒童腦腫瘤的綜合治療（視路膠質(zhì)瘤,室管膜瘤，腦干膠質(zhì)瘤等）；

調(diào)研問題：

參考文獻(xiàn)：

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[3] 中國(guó)罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南 ( 2023 版) [J]. 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

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本文撰稿專家：韓勇教授

審批編碼: CN-160554，過期日期: 2025-8-22

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