前言

抗體藥物是生物醫藥領域最具革命性的突破之一，憑借高特異性、低毒性和廣泛的治療潛力，已成為全球制藥市場增長最快的細分領域。自1986年首個單克隆抗體獲批以來，抗體技術歷經鼠源、嵌合、人源化到全人源抗體的迭代，逐步解決了免疫原性和療效問題。目前，抗體藥物已覆蓋癌癥、自身免疫病、感染性疾病等多個領域，市場規模在2021年達到2173億美元，年增長率約15%。然而，其發展仍面臨靶點限制、胞內遞送難題、生產工藝復雜等挑戰。本文系統梳理抗體藥物的發展脈絡、作用機制及產業化趨勢，以期為行業提供全景視角。

治療性抗體的發展階段

抗體藥物的發展可分為四個階段：鼠源性抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。早期鼠源抗體因免疫原性強，易引發人抗鼠抗體（HAMA）反應，臨床應用受限。1990年代，嵌合抗體（如抗CD20抗體利妥昔單抗）通過替換人源Fc段減少免疫原性，成為首個成功商業化的治療性抗體。隨后，人源化技術通過僅保留鼠源互補決定區（CDR），進一步優化安全性，代表性藥物如曲妥珠單抗。2010年后，全人源抗體（如阿達木單抗）通過噬菌體展示或轉基因小鼠技術實現完全人源化，顯著降低免疫原性并擴大適應癥。

目前，全人源抗體已成為主流，但技術壁壘仍高。例如，全人源抗體的親和力優化和規模化生產仍需突破。此外，新型抗體（如納米抗體、雙抗）的涌現推動技術向更高維度發展。

治療性抗體的作用機制

現有抗體藥物的常見MOA包括（i）配體-受體相互作用的破壞；（ii）通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）清除靶細胞；（iii）雙特異性抗體T細胞結合器；（iv）通過增強內化和降解來下調受體；（v）靶向給藥。

阻斷配體-受體相互作用

配體-受體相互作用是許多細胞事件信號轉導的初始步驟，包括細胞增殖、粘附和遷移，其中一些與癌癥進展有關。結合配體-受體界面兩側的抗體可以破壞結合，干擾信號轉導，從而阻止疾病進展。例如，貝伐單抗（Avastin）是2004年開發并批準用于治療結直腸癌的第一種抗血管生成抗體藥物。貝伐單抗的信號阻斷抑制血管生成信號，降低腫瘤細胞血供，導致腫瘤縮小。

通過ADCC和CDC的細胞清除

大部分單克隆抗體的治療活性源于Fc受體結合區域的效應器功能，這些效應器功能包括ADCC、ADCP和CDC。對于可溶性配體，單克隆抗體結合形成免疫復合物，可被效應細胞消除；對于細胞表面受體，單克隆抗體結合的細胞可被效應細胞攻擊，導致細胞破壞和死亡。FDA批準第一個CD20嵌合抗體利妥昔單抗用于治療非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗的效力主要來自抗體參與的效應器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。

雙特異性抗體T細胞結合器

在許多抗腫瘤效應中，細胞毒性T細胞起著至關重要的作用，然而，抗腫瘤T細胞反應受到癌細胞免疫逃逸機制的限制。以T細胞受體為靶點的單克隆抗體可以模擬抗原識別的效果，誘導特異性T細胞增殖，并釋放細胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。為了將T細胞導向腫瘤細胞，人們設計了雙特異性T細胞接合器。這種雙特異性分子一邊結合靶腫瘤細胞上過表達的細胞表面抗原，另一邊結合T細胞受體中的CD3。從而在腫瘤細胞和T細胞之間架起橋梁，激活T細胞破壞腫瘤細胞。第一個針對CD19和CD3的雙特異性T細胞結合器，即blinatumomab，于2014年12月在美國被批準用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）。

通過增強內化和降解實現受體下調

盡管人類IgG1可以招募免疫細胞來破壞腫瘤細胞，但是用西妥昔單抗（IgG1）或帕尼妥單抗（IgG2）靶向EGFR，單一療法的應答率分別僅為11%和8%。對于抗EGFR和HER2，觀察到通過抗體結合的非重疊表位協同下調受體酪氨酸激酶，從而更有效地阻斷EGFR信號。這種方法可能代表了抗體療法的一種新策略。

靶向給藥

通過抗體增強靶向給藥的方式包括抗體偶聯藥物（ADC）和抗體免疫脂質體藥物（IML）。ADC藥物的MOA包括四個步驟：抗體與靶抗原結合、抗原抗體復合物內化、細胞內藥物釋放，以及有效載荷發揮作用，包括破壞DNA和微管，以及中斷DNA合成等。靶向給藥的效率取決于抗原抗體復合物的內化和ADC的細胞內分解，這可能受到抗原內吞特性和抗原抗體結合特性的影響。

與ADC的情況不同，ADC每個抗體只能攜帶幾個藥物分子，每個免疫脂質體封裝超過10000個藥物分子，允許使用效力較低的化療藥物。此外，與其他ADC相比，免疫脂質體可能具有額外的優勢，因為它可以使用相同的靶向顆粒來封裝用于治療的毒性藥物和用于腫瘤可視化的放射性同位素。

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抗體偶聯藥物(ADC)

抗體偶聯藥物是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADCs于20世紀90年代中期首次進入臨床試驗以來，經過近30年的發展，已經成為一個非常成功的腫瘤學平臺。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批準的第一個ADC藥物。目前，全球已上市16款ADC藥物。

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發的主要細胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進行優化，以獲得更好的穩定性和親水性。新的細胞毒性物質也被開發出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。抗體工程在10年間也已經取得了相當大的進展，允許更多的位點特異性偶聯，提高了ADC的均一性和穩定性。近年來，ADC在實體瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通過可裂解連接子搭載拓撲異構酶抑制劑，顯著延長乳腺癌患者生存期。然而，脫靶毒性、耐藥性和生產工藝復雜性仍是主要挑戰。

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雙特異性抗體

單克隆抗體因其特異性靶向分子的能力，已成為癌癥治療中一種關鍵而有效的治療方式。然而，由于腫瘤復雜的疾病發病機制，針對單一靶點的單克隆抗體往往不足以表現出足夠的治療效果。因此，針對多個靶點的雙特異性抗體（bsAbs）應運而生，它的發展改變了腫瘤免疫治療的領域。根據其功能機制，BsAb可分為4類：結合同一抗原的兩個表位、細胞-細胞接合器、雙功能調節劑和細胞治療中的BsAb。

2014年，首個靶向CD19/CD3ε的雙特異性T細胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批準用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）。自那時起，bsAbs掀起了一陣開發熱潮。截至2020年底，有三種bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）獲得批準。尤其最近幾年，3年中新增了11種bsAbs獲得了監管機構的批準，其中9種被批準用于治療癌癥(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2種用于非腫瘤適應癥(faricimab, ozoralizumab) 。

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抗體融合蛋白

抗體融合蛋白通過將功能蛋白（如細胞因子、受體）與抗體Fc段結合，延長半衰期并增強效應功能。抗體融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通過中和炎癥因子治療類風濕關節炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白將半衰期從18小時延長至100小時，減少血友病患者注射頻率。

此外，細胞因子與抗體或抗體片段的融合可能導致更具針對性的TAA，這可能會提高細胞因子的療效、藥代動力學和局部濃度，并防止全身毒性。該領域的發展重點在于優化融合構象與功能協同性。

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小分子抗體藥物

F（ab'）2，是一種分子量為110kDa的二價片段，由兩個通過鉸鏈區連接在一起的Fab片段組成。由于尺寸較小，它們比單克隆抗體具有更好的滲透性。NMPA批準了Metuximab-I131，一種放射性碘[131I]標記的抗CD147 F（ab'）2單抗，用于治療肝癌。目目前，FDA沒有批準癌癥治療的F（ab'）2藥物。

單鏈抗體由重鏈（VH）和輕鏈（VL）的可變區域組成，它們通過柔性肽接頭連接在一起。單鏈抗體可在大腸桿菌中表達，在腫瘤中顯示出良好的滲透性。目前，在癌癥治療的臨床試驗中，正在開發幾種單價單鏈抗體融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。

納米抗體是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗體，它們分子量比較小，可變區即是獲得具有抗原結合能力的結構域。FDA和EMA批準的第一種VHH藥物caplacizumab（Ablynx Inc），是一種用于治療成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜的人源化抗VWF VHH。

臨床上正在研究各種VHH，以評估其用于不同目的的效果，包括癌癥治療。例如，目前正在評估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。兩個VHH正在進行癌癥治療的I期臨床試驗，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和諾華的新型激動性四價抗DR5 VHH（TAS266）。

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抗體藥物的免疫原性

抗藥抗體(Anti-drug antibody, ADA)是抗體藥物免疫原性評價的主要方式。ADA的形成可以分為與患者相關的因素和與藥物相關的因素。

患者相關因素包括：

1．遺傳因素：病人ADA出現和病人當時的免疫狀態，主要組織相容性和人類白細胞抗原等位基因的差異相關。

2．患者疾病狀態：例如有無過往的微生物和病毒感染史；單克隆抗體的免疫原性可能與年齡有關，即兒童的蛋白質周轉率與成人不同，這可能導致觀察到的免疫原性不同；疾病相關因素也強烈影響免疫原性；先前接觸過類似或相關的單克隆抗體也會影響免疫原性。

3. 給藥方案：重復給藥或間歇給藥比一次性使用的單克隆抗體誘導免疫原性的可能性更高；如聯合使用免疫抑制劑，ADA會降低；

與藥物相關的因素包括：

1.抗體源性：盡管為了降低免疫原性，先后開發了嵌合抗體，人源化抗體和全人源單抗，但是人源化改造，并沒有完全消除ADA，即使人源化抗體的CDR區，依然有強的免疫原性，產生抗獨特型抗體。

2.配方、容器系統、儲存條件會影響產品的免疫原性。這些因素可能通過成分與治療蛋白質和容器封閉系統的相互作用影響免疫原性，例如蛋白質構象的改變、作為免疫佐劑的雜質的提取、引起諸如聚集、微粒或脫酰胺等改變。

3.改變的糖基化模式可降低或增強分子的免疫原性，例如通過屏蔽蛋白質主干或通過Toll樣受體觸發先天免疫應答。

4. 非典型的糖基化模式，例如可能發生在全新的表達系統中，與通常使用的表達系統相比，可能引起免疫原性的改變。

5.其他有助于免疫原性的因素包括產生方法、途徑、劑量和給藥頻率產生的雜質。

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抗體藥物的產業化趨勢

抗體藥物的開發和發展是高度動態變化的，了解抗體藥物的產業化趨勢有助于我們發現和設計更具開發潛力的候選藥物。

基于截至2020年6月批準的89種抗體藥物的信息，有82種（92%）是全長的單克隆抗體，有1個是全長IgG的雙特異性抗體（emicizumab）。在剩下的六個中，一個是雙特異性T細胞結合器（blinatumomab）；三種是抗原結合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一種是Fab’（certolizumab pegol）。大多數上市的抗體藥物使用的重鏈亞型是IgG1，占到統計的抗體藥物的72.4%，另外分別有12個使用了IgG2重鏈和IgG4重鏈。

近年來，ADAs發生率較低的抗體得到了更多的批準。1998年獲批的曲妥珠單抗成為第一個ADA發生率低于1%的抗體藥物。在所有統計的89個抗體藥物中，ADA的平均報告發生率為11.3±8.0%；其范圍從bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。

抗體藥物的產品形式包括西林瓶、預先填充的注射器或注射筆以及凍干粉。多年來，西林瓶一直是市場上抗體藥物最常見的產品形式，占到了55.2%。在其余產品形式中，凍干粉的形式占到22.9%，預填充注射器或注射筆占到21.9%。抗體藥物的給藥途徑包括皮下、靜脈注射和其它如皮內、玻璃體內等。在這89種抗體藥物中，約三分之二（66.2%）是靜脈注射，另有27種（30.4%）是皮下注射。在剩下的三種藥物中，分別是皮內（racotumomab）、肌肉內（palvizumab）和玻璃體內（ranibizumab）給藥途徑。82種全長抗體的半衰期從17小時（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值為14.5天；大多數上市的抗體藥物在15至25天之間被清除。

制劑是生物藥開發的一個重要方面，對穩定性、安全性、藥理學以及給藥途徑都有重要影響。在89種抗體藥物中，87種使用緩沖液，35種使用張力調節劑，60種使用穩定劑，79種使用表面活性劑。

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結語

抗體藥物歷經四十年發展，已成為現代醫學的支柱之一。從單抗到ADC、雙抗，技術創新不斷拓展治療邊界；從靜脈注射到長效制劑，患者依從性持續改善。未來，隨著人工智能驅動的抗體設計、新型偶聯技術及全球化產能布局的發展將推動抗體藥物行業邁向黃金的新紀元。

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