肺泡巨噬細胞（ Alveolar macrophages ， AMs ）駐 留于呼吸道黏膜表面，是能夠 長期 自我更新和維持的巨噬細胞，在肺組織穩(wěn)態(tài)維持和宿主免疫防御等方面發(fā)揮重要作用【1】。 AMs 的功能狀態(tài)與宿主對感染、過敏和腫瘤等多種肺部疾病 的 易感性密切相關【2-4】。 A Ms 最初起源于胚胎造血 ，這些肺泡中的“原住民”被稱為 胚胎來源的組織駐留型肺泡巨噬細胞（ E mbryonic -derived tissue-resident AMs, TRAMs ） 。 隨著年齡增長與呼吸道 反復 炎癥刺激，一部分 TRAMs 被骨髓來源的單核細胞替代 ，產生 單核細胞來源的 肺泡巨噬細胞 （ M onocyte-derived AMs, MoAMs ）。細胞 發(fā)育 來源是 AMs 功能狀態(tài)的決定性因素之一【5-9】，但目前調控 AMs 群體更替 （即 MoAMs 代替 TRAMs ） 的關鍵機制仍 不完全清楚。

近日 ，浙江大學醫(yī)學院免疫學系姚雨石課題組在Cell Reports在線發(fā)表了題為Bacterial pneumonia induces senescence in resident alveolar macrophages that are outcompeted by monocytes的論文，提出了一種AMs更替的新機制，即細菌性肺炎誘導TRAMs出現(xiàn)細胞衰老和自我更新能力下降，因此在感染恢復后逐漸被具有更強自我更新和抗感染能力的MoAMs所取代。

為了探究急性 細菌性肺 炎對 AMs 的長期影響，研究 人員在 小鼠 中建立了 亞致死劑量肺炎鏈球菌 （ Streptococcus pneumoniae ， S.P . ； 社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體） 急性肺部感染 ，感染 恢復 后 （感染后 28 天） 對 AMs 進行表型和功能 等 分析。結果發(fā)現(xiàn) S.P. 感染恢復后的 AM s 具有 比感染前 AMs 更強 的免疫反應性和抗 流感病毒 感染 保護 功 能。 通過對 AMs 進行轉錄組與表型分析，以及利用肺部遮擋的骨髓嵌合 小鼠 模型等研究手段，研究人員發(fā)現(xiàn) S.P. 感染后 2 8 天的 AMs 群體主要（約 8 0% ） 為 MoAMs ， 即大部分 TRAMs 在感染后被 MoAMs 替代。 與感染前的 TRAMs 相比， MoAMs 在體外 免疫 刺激后具有更強的促炎細胞因子分泌能力并具有更強的流感病毒吞噬功能。

通過對感染前后 AMs 群體的動態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，盡管 S.P. 急性感染導致 TRAMs 數(shù)量 在 1 天之內 急劇減少，但感染 1 周后，隨著細菌被清除以及肺部炎癥減輕， TRAMs 的數(shù)量幾乎完全恢復到感染前水平。這些經歷過細菌感染并存活下來的 TRAMs 通過快速增殖實現(xiàn)細胞數(shù)量的迅速恢復，并保留一定的長期自我維持能力以及吞噬肺泡表面活性物質和維持肺臟內環(huán)境穩(wěn)定的能力，急性炎癥后 TRAMs 數(shù)量的迅速恢復可能與炎癥消退與受累肺泡換氣功能的恢復有關。進一步觀察發(fā)現(xiàn)， S.P. 急性感染恢復后的 2 -3 周時間里，肺部持續(xù)存在一群表型不斷變化的巨噬細胞（ T ransitional macrophages , Trans-Macs ），其表型從類似單核細胞的 CD 11 b hi CD 11 c - Siglec - F - 逐漸變?yōu)榫哂械湫?AMs 特征的 CD 11 b - CD 11 c + Siglec - F + 。通過骨髓嵌合小鼠模型等實驗證明，這群 T rans-Macs 即此前報道的由單核細胞向 AMs 分化的中間狀態(tài)巨噬細胞 【9】 。

為了探索肺部細菌感染后 TRAMs 被 MoAMs 替代的免疫學機制，研究人員利用 AMs 體外培養(yǎng)與 Csf 2 ra 基因敲除小鼠（ AMs 發(fā)育缺陷） AMs 肺部過繼回輸?shù)葘嶒炇侄伍_展了 一系列 研究。研究發(fā)現(xiàn)，經歷 S.P. 感染后存活的 TRAMs 在轉錄組和細胞代謝等方面出現(xiàn)與細胞衰老相關的改變， 并出現(xiàn) 胞內β - 半乳糖苷酶表達增加以及自我更新速率降低。通過體內競爭實驗證明， S.P. 感染誘導的衰老 TRAMs 體內增殖能力顯著低于 Trans - Macs / MoAMs ，因此在感染后數(shù)周內 TRAMs 逐漸被 Trans - Macs 取代，后者逐漸分化為 MoAMs ，重塑感染恢復后的肺臟固有免疫功能與內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

總的來說，該研究表明細菌性肺炎誘導胚胎來源的肺泡巨噬細胞衰老，使其在與單核細胞的競爭中處于劣勢，最終被單核細胞來源的肺泡巨噬細胞取代。這一發(fā)現(xiàn)豐富了對炎癥誘導的肺泡巨噬細胞更替現(xiàn)象的相關免疫學機制與功能意義的認識，為深入理解肺部急性炎癥恢復期的固有免疫功能重建提供了新的視角。但誘導細菌感染后TRAMs衰老的關鍵機制仍有待進一步研究。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115571

制版人：十一

參考文獻

[1] KOPF M, SCHNEIDER C, NOBS S P. The development and function of lung-resident macrophages and dendritic cells [J].Nat Immunol, 2015, 16(1): 36-44.

[2] WONG C K, SMITH C A, SAKAMOTO K, et al. Aging Impairs Alveolar Macrophage Phagocytosis and Increases Influenza-Induced Mortality in Mice [J].J Immunol,2017, 199(3): 1060-8.

[3] NGO V L, LIEBER C M, KANG H J, et al. Intestinal microbiota programming of alveolar macrophages influences severity of respiratory viral infection [J].Cell Host Microbe,2024, 32(3): 335-48.e8.

[4] YAO Y, JEYANATHAN M, HADDADI S, et al. Induction of Autonomous Memory Alveolar Macrophages Requires T Cell Help and Is Critical to Trained Immunity [J].Cell, 2018, 175(6): 1634-50 e17.

[5] AEGERTER H, LAMBRECHT B N, JAKUBZICK C V. Biology of lung macrophages in health and disease [J].Immunity, 2022, 55(9): 1564-80.

[6] MISHARIN A V, MORALES-NEBREDA L, REYFMAN P A, et al. Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span [J].J Exp Med, 2017, 214(8): 2387-404.

[7] ARAFA E I, SHENOY A T, BARKER K A, et al. Recruitment and training of alveolar macrophages after pneumococcal pneumonia [J].JCI Insight,2022, 7(5).

[8] AEGERTER H, KULIKAUSKAITE J, CROTTA S, et al. Influenza-induced monocyte-derived alveolar macrophages confer prolonged antibacterial protection [J].Nat Immunol, 2020, 21(2): 145-57.

[9] LI F, PIATTINI F, POHLMEIER L, et al. Monocyte-derived alveolar macrophages autonomously determine severe outcome of respiratory viral infection [J].Science Immunology, 2022, 7(73).

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