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由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)主辦，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院承辦，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)和上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病專科分會(huì)共同協(xié)辦的“2025年上海兒科內(nèi)分泌遺傳代謝疾病新進(jìn)展研討會(huì)暨國家級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班”于5月23日至5月26日盛大召開。此次研討會(huì)聚焦兒科內(nèi)分泌遺傳代謝疾病領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，吸引了眾多業(yè)內(nèi)專家學(xué)者參與。

在5月25日的會(huì)議上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陸文麗教授擔(dān)任主持，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的郭盛教授以“從創(chuàng)新作用機(jī)制到長期臨床獲益—— 基于創(chuàng)新 TransCon 技術(shù)開發(fā)的新一代長效生長激素”為主題發(fā)表演講，為參會(huì)者帶來了一場精彩紛呈的學(xué)術(shù)盛宴。

創(chuàng)新長效——新型TransCon

技術(shù)開啟長效生長激素新篇章

生長激素在兒科內(nèi)分泌疾病治療中占據(jù)重要地位，尤其是對于生長激素缺乏癥（GHD）患兒，補(bǔ)充生長激素是改善身高的關(guān)鍵手段。傳統(tǒng)生長激素制劑需要每日注射，給患兒及其家庭帶來諸多不便，影響治療依從性。而長效生長激素的出現(xiàn)，為解決這一問題帶來希望。

郭盛教授介紹，TransCon（Transient Conjugation）暫時(shí)連接技術(shù)是一個(gè)用于新藥開發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，它通過獨(dú)特的連接結(jié)構(gòu)將載體分子與有生物學(xué)活性的原型藥物暫時(shí)連接。隆培促生長素是通過該技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的新一代長效生長激素，通過TransCon技術(shù)將生長激素分子與 TransCon 載體分子借助連接結(jié)構(gòu)暫時(shí)結(jié)合，形成無活性且在體內(nèi)不被清除的前藥[1]。前藥注射到體內(nèi)后，在生理 pH 和溫度下，連接結(jié)構(gòu)自動(dòng)裂解，以特定速率持續(xù)一周緩慢釋放未經(jīng)修飾的生長激素分子，發(fā)揮生理作用[2,3]。裂解后連接結(jié)構(gòu)和載體分子可直接經(jīng)腎臟排出體外[4]。

圖 1 隆培促生長素的分子結(jié)構(gòu)以及在體內(nèi)的釋放過程

與傳統(tǒng)的永久化連接技術(shù)相比，TransCon技術(shù)具有顯著的創(chuàng)新優(yōu)勢。永久化連接技術(shù)在實(shí)現(xiàn)長效作用時(shí)，會(huì)改變生長激素分子的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響分子大小、分子活性以及組織分布等特性；而 TransCon 技術(shù)使得隆培促生長素在實(shí)現(xiàn)每周一次給藥的同時(shí)，又能發(fā)揮“天然作用”，即其在體內(nèi)釋放的生長激素具有和內(nèi)源性生長素完全相同的氨基酸序列、分子大小、組織分布以及生理效應(yīng)[5]。基于此，新一代長效生長激素隆培促生長素具備這樣的潛力：既有與傳統(tǒng)的生長激素日制劑相同的可預(yù)測的安全譜，又能減少給藥頻率，提高患者依從性，改善整體治療結(jié)局。

隨后郭盛教授深入介紹了隆培促生長素在全球范圍內(nèi)開展的Ⅲ期試驗(yàn)，包括全球關(guān)鍵性Ⅲ期試驗(yàn)heiGHt 研究[6]、fliGHt研究[7]、enliGHten研究[8]及中國關(guān)鍵性Ⅲ期試驗(yàn)briGHt研究[9]。上述試驗(yàn)均已順利完成并達(dá)成了主要及次要研究終點(diǎn)，研究結(jié)果證實(shí)了隆培促生長素的良好療效及安全性。

圖2 隆培促生長素Ⅲ期研究總覽

唯一優(yōu)效——兒童GHD治療新的突破

?優(yōu)效性確證

全球關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)heiGHt 和 中國Ⅲ期試驗(yàn)briGHt 證實(shí)了隆培促生長素的優(yōu)效性。heiGHt 和briGHt在研究設(shè)計(jì)上較為相似。heiGHt 試驗(yàn)在 15 個(gè)國家的 73 個(gè)中心開展，共納入 161 例未經(jīng)治療的兒童 GHD 患者；briGHt 試驗(yàn)則是在中國 17 個(gè)中心進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)，納入 153 例未經(jīng)治療的中國兒童 GHD 患者。兩項(xiàng)試驗(yàn)的患者均以 2:1 的比例隨機(jī)分組，一組接受隆培促生長素 0.24 mg/kg/周的治療，另一組接受等劑量的每日一次生長激素（Genotropin）治療。兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)均為第 52 周的年化生長速率（AHV）。

heiGHt試驗(yàn)結(jié)果顯示，52周時(shí)，隆培促生長素組的AHV為11.2 cm/年，優(yōu)于生長激素日制劑的10.3 cm/年，兩組治療差異為0.9 cm/年 (95% CI: 0.22, 1.50, P=0.0088)。隆培促生長素組與生長激素日制劑相比的非劣效界值為-2.0cm/年，其52周AHV顯示非劣效且優(yōu)效[6]。

briGHt試驗(yàn)結(jié)果顯示，52周時(shí)，隆培促生長素組的AHV為10.66 cm/年，生長激素日制劑組為9.75 cm/年，兩組治療差異為為0.91 cm/年(95% CI：0.37-1.45，p=0.0010)。與全球Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果一致，隆培促生長素在中國GHD兒童中同樣達(dá)成研究主要目的且證實(shí)了優(yōu)效性[9]。

綜上，heiGHt試驗(yàn)和briGHt試驗(yàn)的結(jié)果一致證實(shí)，隆培促生長素非劣效且優(yōu)效于生長激素日制劑。

圖3 heiGHt試驗(yàn)和briGHt試驗(yàn)的療效結(jié)果

此外，在安全性方面，heiGHt試驗(yàn)和briGHt試驗(yàn)都證明每周一次隆培促生長素組與每日一次生長激素組的不良事件類型和頻率相當(dāng)，有著相似的安全性和耐受性。

?唯一優(yōu)效*

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，隆培促生長素憑借創(chuàng)新的 TransCon 技術(shù)，在療效、安全性和耐受性方面均有良好表現(xiàn)。與其他長效生長激素產(chǎn)品相比，隆培促生長素是目前唯一*經(jīng)研究證實(shí)優(yōu)效于日制劑的長效生長激素，為兒童GHD治療帶來新的突破。

圖4 不同長效生長激素與日制劑比較的臨床試驗(yàn)匯總

*：截止2025年5月，隆培促生長素是唯一通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明優(yōu)效于生長激素日制劑的長效生長激素

6年驗(yàn)證——隆培促生長素

長期療效與安全性獲充分證實(shí)

?enliGHten試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)[8]

enliGHten試驗(yàn)是一項(xiàng)在15個(gè)國家，63個(gè)中心開展的Ⅲ期、開放標(biāo)簽、延長期臨床試驗(yàn)，納入已參與heiGHt或fliGHt臨床研究的298例患者繼續(xù)治療，旨在評(píng)估隆培促生長素治療兒童GHD長期使用的安全性和療效。患者進(jìn)入enliGHten 試驗(yàn)后，均繼續(xù)使用隆培促生長素治療，平均治療時(shí)長為4.3年（最長達(dá)6年），研究評(píng)估了整個(gè)研究階段的安全性以及有效性。enliGHten研究也是長效生長激素關(guān)鍵性Ⅲ期研究后的開放標(biāo)簽延長期試驗(yàn)中，目前已發(fā)表的周期最長的研究，為兒童GHD患者的長期管理提供了重要的參考依據(jù)。

?療效結(jié)果

enliGHten試驗(yàn)期間，受試兒童的身高SDS平均值隨時(shí)間推移持續(xù)增加，從基線時(shí)的-1.56，上升到治療結(jié)束時(shí)的-0.39。此外，在研究者認(rèn)為不再需要治療的受試者中，有59.3%達(dá)到或超過平均父母身高SDS。結(jié)果表明，使用隆培促生長素長期治療，患者身高SDS改善且持續(xù)獲益。

圖5 enliGHten延長期試驗(yàn)的療效結(jié)果

?安全性結(jié)果

總體安全性：隆培促生長素使用最長達(dá)6年期間，其不良事件譜與關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)一致，未出現(xiàn)新的不良事件類型。75.8% 的受試者出現(xiàn)不良事件，大多數(shù)為輕度（40.9%）或中度（31.2%）。3.7%的受試者出現(xiàn)重度不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。21例（7%）受試者出現(xiàn)35次嚴(yán)重不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。沒有發(fā)生導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件。

圖 6 enliGHten試驗(yàn)的安全性結(jié)果

注射部位反應(yīng)：隆培促生長素的注射部位反應(yīng)率較低，小瓶/ 注射器出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例為7.1% ，而自動(dòng)注射器出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例僅為 1.3% 。結(jié)果證明與小瓶/注射器給藥相比，隆培促生長素自動(dòng)注射器給藥的耐受性更高。

綜上，治療期最長達(dá)6年的enliGHten試驗(yàn)充分證實(shí)了隆培促生長素具有良好的長期療效與安全性。

結(jié)語

本次研討會(huì)中郭盛教授系統(tǒng)解析了TransCon技術(shù)的創(chuàng)新機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，通過詳實(shí)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，全面展現(xiàn)隆培促生長素在兒童生長激素缺乏癥治療中的突破性療效及長期安全性，為兒科內(nèi)分泌遺傳代謝疾病領(lǐng)域的專家學(xué)者提供了兼具學(xué)術(shù)深度與臨床指導(dǎo)意義的前沿洞見。

此外，2024年3月8日中國國家藥品監(jiān)督管理局已受理隆培促生長素的上市許可申請，標(biāo)志著該藥物在中國市場的上市進(jìn)程邁出了重要的一步，也意味著其將會(huì)為中國GHD患兒的治療帶來更多福音。

參考文獻(xiàn)：

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[3] http://www.visenpharma.com

[4] Chatelain P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1673-1682.

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[6] Thornton PS. el al. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195.

[7] Aristides K, et al. Horm Res Paediatr. 2022;95(3):233-243.

[8] Maniatis AK, et al. Horm Res Paediatr. 2025 Mar 6:1-13.

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