免疫代謝（糖代謝、氨基酸代謝和脂代謝等）重編程越來越成為研究熱點。2020年11月，Nature期刊發表題為Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的研究論文。該研究發現，抑制PCSK9可顯著增強小鼠的抗腫瘤免疫，且聯合免疫檢查點治療，效果更好。機制上，腫瘤細胞分泌可溶性分子PCSK9， 抑制腫瘤細胞 MHC 分子抗原肽的呈遞，從而抑制抗腫瘤免疫。這里的腫瘤主要是原位腫瘤。

2024年12月，Cell期刊發表題為A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究論文。該研究借助孟德爾隨機化分析，闡明PCSK9與乳腺癌轉移及其生存率密切相關。這里關注的是PCSK9與乳腺癌轉移的關系。

萬萬沒想到。2025年5月，Nature期刊發表題為PCSK9 drives sterol-dependent metastatic organ choice in pancreatic cancer的研究論文，發現PCSK9是胰腺導管癌PDAC轉移至肝臟或肺器官偏好性的關鍵。這是PCSK9與腫瘤研究的第三篇頂刊論文了。

該研究發現，PCSK9低表達PDAC的細胞傾向于轉移至肝臟，并依賴LDLR攝取膽固醇，并通過激活mTORC1信號和分泌24-羥膽固醇（24-HC）重塑肝臟微環境；PCSK9高表達PDAC細胞傾向于轉移至肺部，不依賴LDLR攝取膽固醇，而是依賴內源性膽固醇合成途徑生成7-脫氫膽固醇（7-DHC）和7-脫氫去氫膽固醇（7-DHD），抵抗肺高氧環境中的鐵死亡（ferroptosis）。

Fig1. PDAC細胞的器官轉移傾向性。通過高通量篩選（MetMap500數據庫）分析25種PDAC細胞系的轉移潛能，發現這些細胞系可聚類為兩類，Cluster 1（C1-Liver）：高肝轉移潛能（70.6%），低肺轉移（3.5%）；Cluster 2（C2-Lung）：高肺轉移潛能（31.2%），低肝轉移（9.8%）。通過小鼠模型（脾內注射靶向肝轉移，尾靜脈注射靶向肺轉移）的實驗證實，兩類細胞轉移確實存在器官偏好性（圖1d-g）。因此，器官選擇性由細胞內在特性（如代謝途徑）驅動，而非隨機分布（表型大發現）。

Fig2.PCSK9與器官選擇性的相關性。DepMap數據分析＋實驗驗證發現，C2-Lung腫瘤細胞高表達PCSK9，伴隨LDLR（低密度脂蛋白受體）降解，抑制膽固醇攝??；C1-Liver腫瘤細胞低表達PCSK9，LDLR高表達，促進膽固醇攝取。臨床樣本證實，患者肝轉移灶中PCSK9低表達/LDLR高表達，肺轉移灶反之（圖2d-g）。機制上，PCSK9通過降解LDLR調控膽固醇代謝途徑的分支選擇（圖2c）。選表型，定基因，這一步鎖定PCSK9。

Fig3. 膽固醇代謝途徑的器官特異性依賴。C1-Liver細胞依賴外源性LDL-膽固醇，敲除LDLR或培養于無脂血清（LPDS）會抑制其生長（圖3b, d）。C2-Lung細胞依賴內源性膽固醇合成途徑（如HMGCR等基因），敲除這些基因選擇性抑制其生長（圖3c）。功能實驗發現，過表達PCSK9使肝轉移傾向的KP4細胞轉向肺轉移（圖3f-h）；敲除PCSK9使肺轉移傾向的HPAC細胞獲得肝轉移能力（圖3j-l）。表型的確證！

Fig4 & 5.器官特異性代謝適應機制。C1-Liver細胞通過LDL-膽固醇激活mTORC1信號，并分泌24-HC誘導肝細胞釋放營養以供其生長；C2-Lung細胞通過合成7-DHC和7-DHD抵抗鐵死亡。這些中間產物具有自由基捕獲能力，保護細胞免受高氧環境損傷。

PCSK9是一種參與膽固醇代謝的關鍵酶。正常情況下，肝細胞表面的LDL受體（LDL-R）結合并內吞LDL-C，清除血液中的LDL-C。而PCSK9與LDLR結合后，會導致LDLR被送入溶酶體降解，無法回到細胞表面，導致血液中LDL-C水平升高。

PCSK9在多種腫瘤中高表達

PCSK9與腫瘤增殖

PCSK9與腫瘤免疫

PCSK9抑制劑的開發

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01690-3