摘要：本綜述全面梳理了人類多能干細(xì)胞（hPSC）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。自 1998 年人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）成功培養(yǎng)以及 2007 年人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）的產(chǎn)生，hPSC 在再生細(xì)胞治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。然而，其臨床轉(zhuǎn)化面臨技術(shù)和監(jiān)管等諸多障礙。本文詳細(xì)總結(jié)了 hPSC 產(chǎn)品在治療黃斑變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心力衰竭、糖尿病等多種疾病的臨床試驗(yàn)情況，探討了避免免疫排斥的策略，并對(duì)未來發(fā)展方向進(jìn)行了展望，旨在為推動(dòng) hPSC - 基于療法的臨床應(yīng)用提供全面參考。

一、引言

1998 年人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）的成功培養(yǎng)，使得非癌性人類細(xì)胞能夠大量生產(chǎn)，并可獲取如胰島素分泌 β 細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞等具有治療重要性的細(xì)胞類型，為實(shí)驗(yàn)室完全研發(fā)的再生細(xì)胞療法奠定了基礎(chǔ)，人們期望 hESCs 能革新慢性疾病的治療 。2007 年人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）的產(chǎn)生，進(jìn)一步提升了這種期望，它可將體細(xì)胞重編程，能夠創(chuàng)建自體細(xì)胞系和來自人類白細(xì)胞抗原（HLA）純合供體的細(xì)胞系，有望減少或消除移植個(gè)體對(duì)免疫抑制的需求 。盡管孤雌生殖和體細(xì)胞核移植也是生成 hPSCs 的方法，但技術(shù)復(fù)雜且存在基因組印記問題，限制了其臨床應(yīng)用 。hPSC 產(chǎn)品向臨床轉(zhuǎn)化面臨諸多技術(shù)和監(jiān)管障礙，包括理解人類組織分化、開發(fā)合適動(dòng)物模型、適應(yīng)復(fù)雜制造程序、進(jìn)行長期毒性研究以及缺乏統(tǒng)一監(jiān)管指南等 。盡管如此，自 2010 年起，已有眾多 hPSC 產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，本文將對(duì)這些臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面綜述。

二、hPSC 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)概況

截至 2024 年 12 月，全球共有 115 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及 19 個(gè)國家，測試 hPSC 衍生產(chǎn)品用于 34 種不同適應(yīng)癥 。這些試驗(yàn)大多為 I/IIa 期，主要測試安全性和可行性，少數(shù)旨在測試療效 。從地域分布來看，美國、日本、中國等國家在 hPSC 臨床試驗(yàn)中較為活躍（圖 1） 。隨著時(shí)間推移，每年啟動(dòng)的試驗(yàn)數(shù)量呈增長趨勢(shì)，涉及的細(xì)胞來源包括 hESCs、hiPSCs 等，產(chǎn)品類型涵蓋用于治療眼部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、免疫和血液等多種疾病的細(xì)胞（圖 2） 。

三、hPSC 產(chǎn)品在不同疾病治療中的臨床試驗(yàn)

（一）黃斑變性及其他眼部疾病

多種黃斑變性疾病由視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）功能障礙和喪失引起，RPE 的缺失會(huì)導(dǎo)致光感受器退化和視力喪失 。為治療此類疾病，多個(gè)研究小組開發(fā)了 hPSC 衍生的 RPE 產(chǎn)品，目前至少有 21 種針對(duì)眼部疾病的產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn) 。

• 干性 AMD 和 Stargardt 黃斑營養(yǎng)不良（SMD）：2011 年，Advanced Cell Technology 公司率先開展了 hESC 衍生的冷凍保存 RPE 細(xì)胞懸液（MA09 - hRPE）治療 SMD 和干性 AMD 的臨床試驗(yàn) 。部分患者視力有輕微改善，但因疾病晚期，視力測量結(jié)果可靠性存疑 。后續(xù)多項(xiàng)研究也在探索不同產(chǎn)品和治療方法，但結(jié)果各異 。例如，Regenerative Patch Technologies 公司使用 hESC 衍生的 RPE 細(xì)胞片治療干性 AMD，部分患者視力有明顯提高 。

• 濕性 AMD：濕性 AMD 的現(xiàn)有治療方法雖能抑制血管生成，但無法解決 RPE 退化問題 。hPSC 衍生的 RPE 細(xì)胞懸液和細(xì)胞片已用于臨床試驗(yàn) 。2013 年，日本 RIKEN 研究所開展了首例 hiPSC 衍生產(chǎn)品治療濕性 AMD 的試驗(yàn)，患者移植物存活且視力穩(wěn)定 。其他研究也取得了一定療效，但不同患者結(jié)果存在差異 。

• 其他眼部適應(yīng)癥：針對(duì)視網(wǎng)膜色素變性、角膜疾病等也開展了相關(guān)臨床試驗(yàn) 。部分研究顯示出一定的治療潛力，如法國的研究表明 hESC - RPE 細(xì)胞片移植可能穩(wěn)定眼球震顫和注視 。

（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

• 帕金森病（PD）：PD 是由大腦基底節(jié)深部多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失引起的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，干細(xì)胞替代療法被視為潛在治療方法 。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，使用 hPSC 衍生的 DA 祖細(xì)胞或神經(jīng)元 。不同研究采用的細(xì)胞類型和分化方案各異，部分試驗(yàn)已顯示出良好的安全性和一定的療效 。例如，BlueRock Therapeutics 公司的試驗(yàn)中，高劑量組患者 PD 癥狀顯著改善 。

• 脊髓損傷：脊髓損傷后少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，hESC 衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞產(chǎn)品（GRN - OPC1）曾是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 hPSC 產(chǎn)品 。早期試驗(yàn)顯示其安全性良好，但患者臨床改善不明顯 。后續(xù)研究繼續(xù)探索其他 hPSC 衍生的神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞的治療效果 。

• 癲癇：藥物難治性局灶性癲癇可通過移植 hESC 衍生的抑制性 GABA 能中間神經(jīng)元進(jìn)行治療 。Neurona Therapeutics 公司的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果令人鼓舞，部分患者癲癇發(fā)作顯著減少 。

• 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥：還開展了針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥、缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)等疾病的臨床試驗(yàn)，但目前數(shù)據(jù)有限 。

（三）心力衰竭

心肌梗死后大量心肌細(xì)胞丟失，hPSC 衍生的心肌細(xì)胞可用于改善心臟收縮功能 。臨床試驗(yàn)中采用了多種細(xì)胞遞送形式，如細(xì)胞懸液、細(xì)胞球、心肌細(xì)胞貼片等 。部分研究顯示出早期癥狀改善的跡象，但目前試驗(yàn)樣本量較小，尚需更多研究證實(shí)療效 。

（四）糖尿病

1 型糖尿病由胰島素分泌 β 細(xì)胞自身免疫性丟失引起，hPSC 衍生的 β 細(xì)胞產(chǎn)品成為研究熱點(diǎn) 。Viacyte 公司早期的臨床試驗(yàn)因裝置設(shè)計(jì)問題導(dǎo)致移植物存活不佳 。Vertex Pharmaceuticals 公司的 VX - 880 產(chǎn)品取得了顯著進(jìn)展，部分患者實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立 。

（五）肝臟疾病

PSC 衍生的肝細(xì)胞用于治療急性肝衰竭面臨諸多挑戰(zhàn)，目前僅有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，尚未有安全性和療效數(shù)據(jù)公布 。

（六）免疫和血液產(chǎn)品

• NK 細(xì)胞：Fate Therapeutics 公司開發(fā)的 hiPSC 衍生 NK 細(xì)胞產(chǎn)品在血液癌癥治療中展現(xiàn)出一定潛力，通過基因編輯和引入疾病特異性 CARs，提高了細(xì)胞的療效和安全性 。

• T 細(xì)胞：hiPSC 衍生 T 細(xì)胞產(chǎn)品的開發(fā)難度較大，F(xiàn)ate Therapeutics 公司的產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的安全性和療效 。此外，CAR - T 細(xì)胞在自身免疫性疾病治療中也展現(xiàn)出前景 。

• 樹突狀細(xì)胞：hESC 衍生的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)品用于治療非小細(xì)胞肺癌，初步結(jié)果顯示產(chǎn)品耐受性良好并能誘導(dǎo)免疫反應(yīng) 。

• 血小板：日本的研究成功將 iPSC 衍生的血小板用于治療血小板減少癥患者，未出現(xiàn)安全問題，但對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響尚不明確 。

（七）間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）產(chǎn)品

MSC 具有免疫抑制和營養(yǎng)作用，hPSC 衍生的 MSC 產(chǎn)品已用于多種疾病的臨床試驗(yàn) 。Cynata Therapeutics 公司的產(chǎn)品在治療急性類固醇難治性移植物抗宿主病（GvHD）中顯示出良好的耐受性和一定的療效 。目前正在進(jìn)行針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎等疾病的 III 期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果將對(duì)該領(lǐng)域發(fā)展具有重要意義 。

四、避免免疫排斥的策略

隨著 hPSC 產(chǎn)品的發(fā)展，避免患者長期免疫抑制成為關(guān)鍵 。主要策略包括：

• 自體移植：使用患者自身細(xì)胞進(jìn)行移植，但目前應(yīng)用范圍有限，成本和技術(shù)推廣有待進(jìn)一步探索 。

• HLA 配型：建立 HLA 單倍型 hiPSC 庫進(jìn)行配型，日本 CiRA 已建立相關(guān)庫并應(yīng)用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但長期數(shù)據(jù)仍缺乏 。

• 基因編輯：生成低免疫細(xì)胞系，通過刪除 MHC 基因和強(qiáng)制表達(dá)免疫逃逸信號(hào)，在動(dòng)物模型和部分臨床試驗(yàn)中已顯示出一定效果 。

• 免疫保護(hù)封裝：適用于具有內(nèi)分泌功能的細(xì)胞，但不適用于需要與宿主組織建立功能聯(lián)系的細(xì)胞 。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部等免疫特權(quán)部位，短期免疫抑制可能足以維持同種異體移植物的長期存活 。

五、結(jié)論與展望

自 2010 年以來，眾多患者接受了 hPSC 衍生產(chǎn)品治療，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明在監(jiān)管下的 PSC 衍生產(chǎn)品具有良好的安全性和耐受性 。盡管在糖尿病、癲癇、PD 和 AMD 等疾病治療中已出現(xiàn)令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)，但仍面臨諸多挑戰(zhàn) 。未來需要設(shè)計(jì)合理的 II/III 期臨床試驗(yàn)方案，平衡患者需求和監(jiān)管要求；解決產(chǎn)品制造的規(guī)模化問題；確定最佳的免疫逃避策略；建立可持續(xù)的定價(jià)模型 。只有克服這些障礙，才能推動(dòng) hPSC - 基于療法從動(dòng)物模型研究走向臨床應(yīng)用，為患者提供有效的治療手段 。

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