撰文| Qi

近年來，頭頸癌的發病率在全球范圍內顯著上升，尤其是與人乳頭瘤病毒（ HPV ）感染相關的口咽癌。 HPV 是一種常見的性傳播病毒，已知其高危型別（如 HPV16 和 HPV18 ）與多種癌癥密切相關，包括宮頸癌、肛門癌和口咽癌。盡管 HPV 通過其致癌蛋白 E6 和 E7 干擾宿主細胞的抑癌機制（如降解 p53 和 pRb 蛋白）已被廣泛研究【1, 2】，但病毒如何進一步推動癌癥發展的具體機制仍不明確。過去的研究表明， HPV 的基因組可以整合到宿主細胞的 DNA 中，導致宿主基因組的結構變異和基因表達異常。然而，這種整合是否直接驅動癌癥的發生，尤其是通過形成致癌的基因融合事件，一直是科學家們關注的焦點。

近日，來自安德森癌癥中心的Maura L.Gillison團隊在Cancer Discovery雜志上發表了一篇題為Human papillomavirus integration induces oncogenic host gene fusions in oropharyngeal cancers的文章，他們利用長讀長測序技術分析了HPV陽性口咽癌患者的腫瘤樣本，首次揭示了HPV整合如何誘導宿主基因組重排，進而形成致癌的基因融合，并證明了這些融合基因與HPV致癌蛋白的協同作用足以驅動腫瘤的形成。這一發現不僅為HPV相關癌癥的發病機制提供了新見解，也為未來的精準治療策略指明了方向。

該團隊 對 105 例 HPV 陽性口咽癌樣本進行了全基因組測序（ WGS ） 和 RNA-seq ，在 4 例腫瘤的 FGFR3 基因附近發現了 HPV 整合事件 ， 其中 2 例腫瘤表達了 FGFR3-TACC3 （ F3T3 ）融合基因。 長讀長測序分析顯示 HPV 整合位點傾向于出現在宿主基因組的不穩定區域（如富含 DNase I 超敏感位點的區域） ， 且 F3T3 融合基因的表達與 HPV 整合密切相關（ 50% 的整合陽性腫瘤表達 F3T3 ，而整合陰性腫瘤中僅 1.3% 表達） 。

隨后，該團隊通過體內外實驗來 驗證 F3T3 的致癌潛力 。 F3T3 表達的細胞表現出轉化表型，如錨定非依賴性生長和遷移能力增強 ， 體內實驗 顯示 當 F3T3 與 HPV16 E6/E7 共同表達時，小鼠在 18 周內 100% 形成腫瘤，而單獨表達 E6/E7 或 F3T3 均未誘發腫瘤。 就機制而言， F3T3 通過激活 FGFR3 信號通路（如 MAPK 和 mTORC1 ）促進細胞增殖 ， 有趣的是，他們還發現 F3T3 通過減少 E6/E7 的泛素化降解 以 顯著提高 E6/E7 蛋白的穩定性 ， 從而放大致癌效應。

除了 F3T3 ， 他們 還鑒定了多個新型基因融合（ EIF4G1-PSMD2 和 BCL7A-CFAP251 ），均位于 HPV 整合位點附近。這些融合基因可能通過干擾蛋白質降解（ PSMD2 ）、翻譯調控（ EIF4G1 ）或染色質重塑（ BCL7A ）參與腫瘤發生。

綜上， 這項 工作 揭示了 HPV 整合通過誘導宿主基因融合直接驅動癌癥發生的關鍵機制， 由于 F3T3 在 HPV 相關癌癥中富集， 一方面 提示其可作為治療靶點（如 FGFR 抑制劑） ， 另一方面，還可以通過 檢測血漿中的 F3T3 融合 DNA 作為癌癥早期診斷的 新方法。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1535

制版人：十一

參考文獻

1. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53.Cell1990;63(6):1129-36 doi 10.1016/0092-8674(90)90409-8.

2. Boyer SN, Wazer DE, Band V. E7 protein of human papilloma virus-16 induces degradation of retinoblastoma protein through the ubiquitin-proteasome pathway.Cancer Res1996;56(20):4620-4.

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