心理 壓力 與 多種癌癥包括 胰腺導(dǎo)管腺癌 （簡稱胰腺癌） 的 預(yù)后 密切相關(guān)，但其 機(jī)制 目前仍知之甚少 。 先前 的 研究提示 ， 在癌癥進(jìn)展中，外周神經(jīng)系統(tǒng) 如 交感神經(jīng)和感覺神經(jīng) 功能紊亂 可能 有 促癌 作用， 心理 壓力應(yīng)激 會影響 神經(jīng)系統(tǒng) 的功能 。 然而， 心理 壓力 是否會調(diào)控胰腺癌微環(huán)境神經(jīng)支配狀態(tài)，從而影響癌癥進(jìn)展 是一個有待闡明的重要問題 。

2025 年 5 月 26 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心林東昕/鄭健研究組在 Nature Cell Biolog y 發(fā)表了題為

Psychological

stress-induced ALKBH5 deficiency promotes

tumour

innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA

該研究通過構(gòu)建胰腺癌基因工程小鼠 (KPC 小鼠 ) 及原位移植瘤模型， 測試 了束縛應(yīng)激、慢性不確定性應(yīng)激 ，以及 傷害感受應(yīng)激對胰腺癌生物學(xué)行為的影響。通過整合 轉(zhuǎn)錄組 測序 (RNA-seq) 、染色質(zhì)可及性測序 (ATAC-seq) 及蛋白質(zhì)組學(xué)等多 組學(xué) 分析，并結(jié)合體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，揭示了心理壓力應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ALKBH5表達(dá)降低，介導(dǎo)胰腺癌進(jìn)展的新促癌機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn) ，心理 壓力應(yīng) 激 通過激活胰腺癌微環(huán)境 中的 交感神經(jīng)， 活化 去甲腎 上腺素 信號 ，導(dǎo)致 癌細(xì)胞 ALKBH5 表達(dá) 降低 。 ALKBH5 降低 引 起癌 細(xì)胞內(nèi) RNA m 6 A 修飾升高，激活細(xì)胞周期、 Wnt 、細(xì)胞增殖等通路，促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。 高 m 6 A 修飾 的 RNA 在 “ 細(xì)胞外囊泡相關(guān) 的 m 6 A 識別蛋白 SND1 ” 介 導(dǎo)下 被 特異性 分選 并 轉(zhuǎn)運(yùn)至 細(xì)胞外囊泡 。這些 細(xì)胞外囊泡 被癌細(xì)胞分泌到 微環(huán)境 中 ，被那里的 神經(jīng)攝取， 促進(jìn)其 神經(jīng)軸突生成相關(guān)基因 的 表達(dá)， 從而 促進(jìn) 腫瘤 組織的 神經(jīng) 生長 ， 形成 “ 交感神經(jīng)激活 -ALKBH5 缺失 - 細(xì)胞外囊泡 介 導(dǎo)神經(jīng)重塑 ”的 惡性 正反饋環(huán)路，持續(xù)驅(qū)動胰腺癌進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對RNAm6A修飾功能的新認(rèn)識，即RNA m6A修飾可促進(jìn)m6A修飾的RNA進(jìn)入細(xì)胞外囊泡，并通過細(xì)胞外囊泡途徑重塑腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

該研究 進(jìn)一步 通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物 Fisetin （ 漆黃素 ） 可有效阻斷神經(jīng)細(xì)胞攝取 癌細(xì)胞分泌的 攜帶 m 6 A - RNA 的 細(xì)胞外囊泡 。在胰腺癌小鼠模型中， 給予 Fisetin 可 顯著降低腫瘤 組織的 神經(jīng) 支配 并抑制 腫瘤 進(jìn)展 ， 提示該化合物具有成藥治療 胰腺癌的 潛力 。

總之，該研究首次報道了心理壓力應(yīng)激通過“ALKBH5/m6A-細(xì)胞外囊泡軸”介導(dǎo)神經(jīng)-腫瘤互作的促癌新機(jī)制，為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其可能的干預(yù)措施提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心博士生陳子明、周一帆 和 特聘副研究員 薛春玲為本文 共同 第一作者。林東昕 教授 、鄭健研究員 和黃旭東副研究員為該研究論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01667-0

制版人： 十一

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