骨關節炎（OA）是一種常見的慢性關節疾病，其特征是關節軟骨退行性變化、軟骨下骨重塑、滑膜炎和骨贅形成，是老齡化人群疼痛和身體殘疾的主要原因。截至2020年，全球有5.95億OA患者。在臨床上，常用的治療方法包括使用鎮痛和抗炎藥物，如非甾體類抗炎藥、對乙酰氨基酚、阿片類藥物等。這些藥物只能緩解OA癥狀，不能完全治愈OA。與此同時，傳統的口服和靜脈注射等給藥方式使用率低，且存在系統性副作用的潛在風險。相反，局部給藥，如關節內注射，作為一種很有前途的OA治療方法，可以最大限度地減少上述問題。

微凝膠是一種微米級親水性的三維結構材料，具有優異的生物相容性、可修飾性和可注射性等特性而成為一種新型高效的藥物輸送載體。微凝膠不僅可以有效避免血管或淋巴管的清除，提供良好的藥物保護，而且可以持續可控釋放藥物。然而，盡管取得了很大進展，但大多數報道的微凝膠載體仍然存在以下問題：（1）微凝膠的潤滑性與靶向性不能同時實現；（2）微凝膠的尺寸較大（>100μm）且不具有多孔結構，導致難以注射和載藥效率低，并且產率和單分散性難以兼顧；（3）常用的方法（如微流控技術和乳液法），制備過程需要大量的乳化劑，難以去除存在生物相容性問題。因此，如何簡單有效地設計與制備潤滑且靶向的多孔小尺寸微凝膠載體提高藥物生物利用率實現OA協同治療是一個挑戰。

為了解決以上問題，四川大學沈彬教授團隊提出一種多重Pickering乳液模板法制備多孔、小尺寸、的微凝膠載體，該微凝膠具有重要但很少報道的綜合優勢，包括高效負載、易注射、潤滑和靶向釋放，達到提高藥物生物利用率和OA協同治療的效果。采用多重Pickering乳液模板法制備基于透明質酸（HA）和聚磺甲基丙烯酸酯（PSBMA）的多孔微凝膠。在微凝膠表面接枝通過噬菌體展示技術篩選出新型軟骨特異性結合的多肽（SP）得到靶向微凝膠HS-SP。由于利用鋰藻土納米片層穩定多重Pickering乳液，不僅可以避免大量表面活性劑的使用導致表面活性劑殘留的問題，而且可以一步簡單地制備具有高比表面積的單分散、多孔、小尺寸（~20 μm）的微凝膠，溶脹率高達4000%，可實現藥物的高效負載和易注射性。HA和SBMA具有良好的潤滑性能，減少關節表面摩擦和防止關節軟骨退化。通過噬菌體展示技術篩選出的新型軟骨靶向肽SP，對軟骨特異性靶向性強，將其接枝到微凝膠上，可以使微凝膠靶向吸附在軟骨表面緩慢遞送藥物，同時實現潤滑與靶向性能。此外，微凝膠可以通過物理吸附microRNAs-140（miR-140），不僅避免了直接關節內注射miR-140存在軟骨攝取低、非靶向聚集、半衰期短、易失活等問題，而且可以結合微凝膠的潤滑性和靶向釋放的miR-140，實現OA的協同治療。這項工作在治療OA方面具有良好的應用潛力，同時將極大地啟發下一代具有小尺寸多孔和多功能的微凝膠載體的應用。

相關研究工作以“Advanced Injectable Microgels: Porous, Small-Sized, and Lubricated Systems for Targeted Synergistic Therapy in Osteoarthritis”為題發表在《AdvancedFunctional Materials》上。四川大學華西醫院博士后楊洋和博士后劉淵為論文共同一作，四川大學華西醫院沈彬教授為通訊作者。

圖1. miR-140@HS-SP微凝膠的制備和OA治療

圖2. 噬菌體展示技術篩選出的靶向肽與細胞之間的親和力

圖3. 微凝膠的結構表征

圖4. 微凝膠的性能與生物相容性

圖5. 體內動物實驗的步態分析和CT

圖6. 關節軟骨的組化分析

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202418951

來源：作者供稿